Science子刊:能“看见”基因活动的黑技术

2016-10-18 11:58 来源: 药明康德
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  大脑可以说是人体内最复杂的器官,而对于科学家来说,大脑同时也是最难研究的器官之一。大脑内高度复杂的神经网络使得取出组织进行活检的手段不太可能,所以到目前为止,想知道人脑内的基因表达状况只能通过遗体器官捐赠来实现。近日,美国哈佛大学的研究人员在《科学》杂志子刊《Science Translational Medicine》上展示了一种新开发的技术,它可以实时观测大脑内的基因活动。通过观察脑内基因活动,可以帮助科学家们研究人脑如何思考、感受和记忆,同时也可以发现诸如阿尔茨海默氏症和精神分裂症等疾病的预兆。

  对于许多神经退行性和精神类疾病来说,简单的遗传学理论并不能解释病因或预测风险,也就是说,大部分病人并不携带有致病基因或高风险因子。对此进行的研究引出了遗传学的最新前沿分支——表观遗传学,它专门研究同样的基因在不同个体内是否表达以及表达多少。大脑内的这些基因“开关”已经被发现能够影响许多疾病包括阿尔茨海默氏症、精神分裂症、抑郁症、毒瘾等等,甚至还能影响正常衰老过程中脑功能的减退。而环境因素以及人经历的重大事件,包括生理上和心理上的创伤,都能对基因表达产生很大的影响。表观遗传学致力于研究基因“开关”如何被调控以及他们如何影响器官的正常功能和疾病。由于表观遗传学研究的是基因调控的动态过程,在死后的组织内无法进行观察到这些活动,因此亟需一种可以实时观测基因活动的技术。

PET的作用机理(图片来源:维基百科)

  由于大脑受到坚硬且不透明头骨的保护,使得研究神经表观遗传学难上加难。目前能够观察脑部活动的实时成像技术只有有限的几种,其中包括正电子断层扫描成像技术(PET)。传统的脑部PET成像通过监测放射性葡萄糖分子在脑内的分布来观察哪些区域处于活跃状态,比如说活跃的区域会消耗更多的葡萄糖来提供能量。哈佛大学科学家们最新发明的观测脑内基因活动的方法也是基于PET成像,他们制造出了一种叫做Martinostat的放射性小分子。这种分子可以穿过血脑屏障并且特异性地与脑内组蛋白脱乙酰酶(HDAC)结合,而HDAC的主要功能就是终止基因的表达。于是,使用基于Martinostat的PET成像就可以实时监测脑内哪些部位的基因停止了表达。

  以Jacob Hooker教授为首的研究小组在麻省总医院对8位健康志愿者进行了试验,他们在证明了这项技术安全可行的同时,也发现了一些有趣的现象。诸如,他们发现脑内基因表达最不活跃的区域是控制运动功能的小脑和壳核,而最为活跃的区域是负责学习记忆的海马体以及负责情绪反应的杏仁核。尽管如何解释这种格局尚不清楚,但是一种可能性是——基因表达越活跃的部分,其可塑性越强,使得这些部分能够不断调整神经元间的网络来应对外界的变化。另一更重要的发现是在这些健康志愿者的脑中,基因表达活跃程度的分布出乎意料的相似,某一个人脑内活跃和不活跃的区域与其他人几乎完全一样。研究人员希望能创建一张脑内基因活跃程度的标准“地图”,而一旦某位受试者的“地图”与标准出现偏差,那么往往有可能是疾病的预兆。比如说,研究显示,阿尔茨海默氏症患者的海马体内就有大量终止基因表达的分子。

Martinostat图像显示高度的皮层结合能力以及大脑灰白质的差异性(图片来源:《Science Translational Medicine》)

  未参与该研究的美国国立卫生研究院神经遗传学和表观遗传学部门主管John Satterlee博士评论道:“这是一项激动人心的开创性工作, 它把我们带入了脑部基因表达的未知领域,并描绘了这个新领域的基本蓝图。”研究的主持者Hooker教授说:“这只是我们计划的第一步,我们接下来将尝试研究某些特定基因的表达程度。”

  这种观察脑内基因活动的实时成像技术有着广阔的前景:有朝一日,这种技术将不仅能预测疾病的发生,而且有可能带来潜在治疗方法。如果能抑制那些终止基因表达的分子,就有可能恢复在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病中丧失功能的神经元活性,从而有望恢复患者的正常功能。