专访80后“博导”马瑜婷:肿瘤免疫的黄金时代 舞出的精彩

2016-11-28 15:58 来源: 生物探索
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  2016年是中国医学科学院建院60周年,北京协和医学院建校100周年。作为中国医学科学院大家庭的新成员,苏州系统医学研究所于10月31日主办了院校庆系列活动——“免疫调节、微环境与肿瘤治疗”学术研讨会,为同行们带来了一场学术盛宴。会议期间,生物探索记者有幸采访了这次会议的主要组织者,国家“青年千人”马瑜婷研究员。

  进入免疫学研究领域的机缘如何?如何克服科研生活中寂寞和挫折?为何决定回国发展?在科研工作中如何选择独特的切入点?在对这些问题的回答中,笔者真切感受到了这位有主见、热情乐观、干劲十足的“80后”女科学家的魅力。

  1因为恩师的鼓励,步入免疫学大门

  马瑜婷本科就读于华中科技大学生物技术专业。大学期间,她曾积极选修多门专业课程,其中包括由同济医学院施静教授讲授的神经生物学。一次课后与施教授交流时,她偶然谈及自己对免疫学最感兴趣,很希望系统性的学习相关知识。施教授热情地推荐了同济医学院的免疫学系,而她则兴奋地请求施教授代为转达自己的求学意愿,并主动留下联系电话。

  “原以为教授们工作繁忙,很快就会忘记。但没想到,一个月后,我居然接到同济医学院免疫学系龚非力教授的电话。”马瑜婷回忆道。大学毕业前,她有机会出国深造或进入宝洁公司工作,但最终,她被同济免疫学系的良好科研氛围所吸引,选择跨专业报考龚教授的研究生,并最终以系排名第一的成绩获得全额奖学金。马瑜婷说:“龚非力教授是我的恩师,在学术及为人方面,他都是我最崇敬的人。先生为我开启了免疫学的大门,并鼓励我不断挑战自己。因为遇见他的机缘,我的一生被改变。”

  2008年,马瑜婷开始了她的出国求学之旅。初到法国,语言文化障碍、思乡之苦是必过的关口,而她最好的解药是潜心工作。每周工作时间近80小时。幸运的是,通过细致的观察与深入的思索,她很快找到了课题的突破口。同时,随着英语和法语水平的提升,她与同事及同行的交流合作也更为密切,由此获得的重要工具,也帮她加快了实验进程。

  在课题取得阶段性进展后,她以第一作者在J Exp Med,Cancer Res,Curr Opin Immunol,Semin Immunol等杂志发表了多篇论文。入学2年9个月后,她得到导师Laurence Zitvogel教授(法国医学科学院院士)的特别推荐,提前完成了巴黎第十一大学免疫学博士学位的答辩,并获得“欧洲肿瘤免疫学院博士生奖”。之后,她师从著名细胞生物学家Guido Kroemer教授,分别在法国国家健康与医学研究院、法国巴黎第五大学从事研究工作。期间,她作为课题负责人获得了“科德利耶青年学者奖”。此次研讨会,马瑜婷也邀请Kroemer教授作了精彩报告。在接受生物探索记者采访时,Kroemer教授说:“瑜婷是我最棒的学生,我为她感到骄傲。很高兴她在回到中国后和我的实验室继续合作。”

  当被问道Kroemer教授是一名怎样的学者时,马瑜婷说:“他是一位非常智慧的学者。作为实验室主任,他能够发现课题组成员的独特优势,并让成员间强强联合,实现效率最优。他也是一位勤奋的学者,每天需要处理数百封邮件,每年发表50多篇学术论文。Guido是欧洲科学院院士、德国科学院院士、奥地利科学院外籍院士,同时担任多家杂志的主编、编委。这些头衔的背后是庞大的工作量。能够高效的处理这些事务与他勤勉律己、并精通多国语言是分不开的。与他一起工作的经历,让我受益匪浅。”

  2选择“新环境”,从零出发

  2015年9月,马瑜婷结束了为期7年的法国求学生涯,正式加入苏州系统医学研究所。究竟是什么原因让她选择了这一刚刚起步的研究所呢?马瑜婷告诉生物探索记者:“作出这样的决定,一方面要感谢中国医学科学院曹雪涛院长与系统所程根宏所长对我的鼓励。另一方面,我与苏州很有缘分。这座城市可以包容我们按照自己的节奏工作,同时也给我们提供了良好的科教创新平台。此外,苏州与国内各城市间的交通非常便利,而借助冷泉港亚洲会议等平台,苏州与国际学术圈紧密接轨。”

  当被追问为什么没有选择国内其它已经运行稳定、体制健全的研究机构时,她说:“作为新人,在全新的研究所,与志同道合、年纪相仿的同事一起,或许更能放开拳脚做一番事业。与研究所一起成长,体会诸多从‘无’到‘有’是非常难得的经历和锻炼。”

  谈及在国内外做科研的差异,马瑜婷表示,各个环境都自身的优势和劣势。任何一个地方都不会是完美的。我们需要做的是尽快适应它,更多的关注并充分发挥其中的优势。国内有很多国外无法比拟的优势,比如做事的效率、与人沟通的节奏等。

  3在肿瘤免疫热潮中,走出自己的路

  近年来,肿瘤免疫疗法取得了重大突破,癌症治疗的新时代似乎已经到来。但事实上,肿瘤免疫疗法并非一个全新的概念。从William Coley用链球菌来治疗肿瘤,到细胞因子及抗体的使用,再到基于树突状细胞的肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、以及免疫检查点阻断的发现及运用,肿瘤的免疫治疗已经走过了百余年跌宕起伏的历史。

  肿瘤产生的一个重要原因是免疫系统没能及时的发现并清除癌细胞。人们普遍认为:作为肿瘤的常规疗法,化疗药物主要是通过杀伤作用控制肿瘤发展。免疫系统在化疗中是否发挥作用一直被忽视。

  马瑜婷所在的研究小组观察到一个有意思的现象:对免疫系统正常的小鼠进行化疗,肿瘤的发展得以有效控制;而对免疫缺陷的小鼠进行化疗,药物抗肿瘤的效果则显著降低。以这一重要依据为基础,在一系列的研究中,她发现:化疗后,肿瘤细胞可以发生应激反应,导致多种“危险信号”分子的释放。而这些“危险信号”可以被免疫细胞的受体所识别,并激活抗肿瘤免疫应答,从而彻底持久的清除肿瘤细胞。

  围绕这一方向,她已经以第一或通讯作者身份在Science,Immunity,J Exp Med,Cancer Res,Oncoimmunology等杂志发表17篇高水平论文。这些工作系统性的回答了以下问题:化疗能不能诱导抗肿瘤免疫应答?哪些免疫效应细胞和分子参与其中?其活化机制如何?如何将这些新发现转化为肿瘤免疫治疗新策略?

  近期,发表在Science杂志上题为“Chemotherapy-induced antitumor immunity requires formyl peptide receptor 1”的研究中,马瑜婷所在的研究组发现,化疗后,免疫细胞可借助FPR1受体识别肿瘤细胞释放的Annexin A1分子。这一分子对的相互识别有助于免疫细胞与肿瘤细胞形成稳定的结合,保障肿瘤抗原的有效摄取和提呈,最终激活特异性的抗肿瘤免疫应答。对于这一研究在肿瘤治疗中的可能运用,她解释道:“通过队列研究,我们发现FPR1基因的突变与乳腺癌、结直肠癌患者在化疗后的不良预后具有显著相关性。对患者而言,检测这些突变会帮助他们避免一些可能无效的治疗方案。一方面,这将减少化疗的毒副作用,另一方面,这也会帮助患者尽早接受可能有效的疗法,把握最佳的治疗时机。”

  免疫疗法大势所趋,未来或实现“携癌长期生存”

  目前,免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法是癌症免疫疗法研究中的热门领域。FDA已经批准了3个PD-1/PD-L1抗体上市,用于治疗黑色素瘤、肺癌、肾癌、头颈癌、膀胱癌等多种癌症类型。虽然还未有CAR-T产品获批,但这类疗法在治疗血液癌症中取得了喜人进展。然而,受安全性、产业化困难、对实体瘤的“束手无策”、价格昂贵等影响,CAR-T疗法也受到了一些争议。

  对此,马瑜婷研究员表示:“CAR-T在治疗血液肿瘤中起到了很好的效果,但运用于实体肿瘤治疗还有一些障碍。例如,如何设计特异性靶点?CAR-T细胞能否进入肿瘤微环境?能否在体内有效发挥作用?这些都是需要解决的问题。目前,科学家们也在对这一技术进行不断升级,如开发‘通用型’CAR-T、给CAR-T安装‘自杀开关’等。这些研究旨在解决CAR-T技术的限制性和安全性等问题。此外,在临床应用中,不仅要注重CAR-T生产制备的质量控制,也要重视受试患者的临床管理,包括对各种突发情况的应急救治。只有这样,这一技术才能为患者带来最大的受益”。她还表示,以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂取得了巨大的成功。但这种方案并不能保证激活的免疫应答具有肿瘤特异性,可能产生严重副作用,使其临床应用受到一些限制。因此,马瑜婷研究组拟从新的角度探索肿瘤的免疫治疗策略。

  她说:“肿瘤是一种复杂的疾病。不同类型的肿瘤有不同的特点,即使同一种肿瘤,不同的患者也较大差异。与热门的抗体治疗或CAR-T治疗不同,我们聚焦于细胞的应激反应,希望鉴定出调控肿瘤免疫原性的分子及相关信号通路。我们试图利用这一思路,找到较为普适的肿瘤免疫治疗新策略。”

  事实上,虽然单用免疫疗法带来诸多惊喜,但不断发表的研究成果、接连发生的合作交易似乎都预示着免疫联合疗法将是未来癌症治疗的必然趋势。马瑜婷研究员对这一观点表示认同。“在肿瘤形成早期,激活免疫反应或许足以抑制肿瘤的发展。但当肿瘤进入中晚期,甚至已经扩散时,单凭借免疫疗法是难以控制肿瘤的。这时,就需要借助其它的“力量”来共同对抗肿瘤。利用化疗、放疗、靶向治疗可以减小病灶,大大增加免疫治疗的‘胜算’。最优免疫联合治疗方案的选择将是未来科研及临床实践需要回答的重要问题。这一发展趋势也将鼓励肿瘤研究者开展更多的合作与交流。”她解释道。

  对于能否实现癌症的治愈,马瑜婷研究员认为,未来有望达到的一种状态是“携癌长期生存”,并且患者的生存质量会不断提高。

  4选择适合自己的职业,十年磨一剑

  如果再给你一次机会,你还会选择科研这条路吗?马瑜婷爽脆的给出了肯定的回答。她说:“我一直是一个有强烈好奇心的人,也很喜欢自己动手寻找答案;同时,我很享受与人交流的过程。科研可以满足我的这些需求,让我乐在其中。虽然无法预计未来,但我的科研经历必定是一笔宝贵的精神积累。”

  在多年的科研生活中,马瑜婷也经历了许多次失败。她说:“最终可以用于论文发表的数据,可能不到全部实验结果的十分之一,那些未能发表的数据大多来自于不成功的实验。但每一次失败之后,都应该仔细思索如何改进实验,是否需要调整科学假说。我的经验是,当挫败感无以复加时,光明往往就在不远处。连续失败了10次,当在第11次时成功时,那种惊喜是无与伦比的。”

  此外,她还提到,除了实验带来的“坎坷”,竞争、文化差异也会给人带来诸多压力。“我们应该意识到,这些事件及不良情绪很快就会过去,真正能长久留存的是研究成果。所以,我们应该尽快的调整好自己,把更多的时间和精力放在真正感兴趣的科学问题上。”她说,“在巴黎时,我释放的方式就是去一趟迪士尼、或者Parc de Sceaux公园。清空不良情绪后,一切重新开始。”

  谨记这六点,做出更好的成果

  目前,马瑜婷博士已经发表37篇具有重要影响力的学术论文和综述,累计影响因子近400,他引次数超过1800次。对于如何做好科学研究,她谈到以下6点心得:

  第一,让兴趣带领自己,兴趣也是坚持的动力。

  第二,选择好的导师。除了学术上的指导,好的导师也会为学生的成长创造更多机遇。

  第三,要有主动性。一方面,不能被动等待导师的安排,或全盘听从导师的意见。另一方面,在研究方向确定后,要积极关注相关领域的最新进展。科研工作“只争第一”,一旦同行的论文先发表,同期开展的类似工作就失去了创新性。

  第四,要有细致的观察力和清晰的综合评价能力。对于实验科学而言,最为重要的是“让数据说话”,尽量摒弃主观预判。

  第五,注重沟通交流。在不违背保密原则的前提下,与值得信赖的合作伙伴、不同学科的专家多讨论,有助于产生新的视角和观点。

  第六,坚持。这一点并不难理解,但马瑜婷博士强调:“相对于坚持,放弃一些注定失败的课题也需要足够的勇气。看似从前的工作都付之东流了,但这也是一种积累。”

  目前,马瑜婷研究员的课题组共有6名成员。作为一位“80后”导师,她有自己独特的管理理念。她说:“我和团队成员的年纪差距很小,没有代沟。我们都处于相近的人生发展阶段,理解彼此的喜怒哀乐。我的实验室强调‘和谐’、‘合作’与‘公平’。我们一起创造出了宽松自由的实验室文化,但围绕课题,我们又会充满激情的拧成一股绳。”

  采访的最后,马瑜婷研究员表示,她非常欢迎志趣相投的新成员加入她的课题组,也欢迎对肿瘤免疫感兴趣的学生报考她的博士生。“现在是肿瘤免疫发展的黄金时期,而我们课题组将从一个较为独特的视角开展相关研究。此外,我们与国内外许多著名实验室建立了良好合作,这将为大家提供更广的科研平台和发展机遇。”

  采访后记

  短短几天的接触,笔者从马瑜婷博士身上感受到了满满的热情。虽然“正能量”这个词会显得很官方,但是这是笔者最真切的感受。她总能在当下的环境中找到一个积极的支撑点。采访中,笔者还问了一个问题:除了免疫学,在您心目中“排第二”的学科方向是什么?她毫不犹豫地回答道:“最感兴趣的是免疫学,没有备胎。”或许,也是这份坚定成就了现在的她。