今天《自然药物研发》杂志发表一篇耶鲁大学Craig Crews教授撰写的综述，介绍双特异小分子诱导的蛋白降解。这篇文章介绍了目前已知的蛋白降解技术，从无选择性的热休克蛋白抑制剂、到意外发现的AR、ER降解小分子、到机理未知的HyT、到Crews教授自己发明的利用连接酶降解的PROTACs技术。重点比较了PROTACs和其它蛋白去活技术如RNA抑制蛋白表达、不可逆抑制剂去活目标蛋白。PROTACs的目标是成为药物，而不仅是用于靶标确证。

　　PROTACs技术原理很简单。细胞内有一个叫做UPS的蛋白降解系统，负责清除残次蛋白。其催化部分是E3连接酶，但需要各种获取底物的蛋白帮助寻找需要降解的蛋白。这个技术把目标蛋白配体和这些帮助UPS寻找底物蛋白的配体用化学键连接起来，这样可以把本来不需要降解的目标蛋白降解。逻辑是If we cannot bring you to justice， we will bring justice to you。Crews是这个技术的主要发明人，已经和若干大药厂签订数亿美元的合作合同。在此之前Crews还发明了蛋白组抑制剂Kryposis，该产品先后被Onyx、安进收购。Crews因此也挣了一笔，所以他是个靠破坏蛋白发家致富的科学家。