北大生科院最新综述：基因疗法新进展
帕金森病和阿尔茨海默氏病是世界范围内最普遍的神经退行性疾病。常规药物和手术治疗只能缓解症状,不能推迟或者终止疾病进程。近年来分子生物学与医学研究进展促进了对帕金森病和阿尔茨海默氏病发病机制的深入了解,为其基因治疗策略提供了理论和实验依据。近期来自北京大学生命科学学院的研究人员围绕目前帕金森病、阿尔茨海默氏病的基因治疗研究进展，进行了介绍，并指出了一些相关的问题。
帕金森病PD 和阿尔茨海默氏病AD是世界范围内普遍发生的慢性神经退行性疾病 ，主要发生于中老年。随着人口老龄化，PD和AD的发病日益增多。这两种疾病的病变部位及病因各不相同，神经退行性病变是它们的共同点。
到目前为止PD和AD尚不能治愈。基因治疗是向靶细胞或组织引入外源基因片段，以其表达产物或关闭、抑制异常表达的基因，改变疾病的自然进程，从而达到治疗目的的一种生物医学技术。近年来随着对神经退行性疾病研究的逐渐深入， 以及基因治疗技术的日渐成熟， 基因治疗应用于PD和AD的可行性与有效性已经得到了初步证实。
在这篇综述中，研究人员概况了PD和AD的基因治疗进展，其中PD由于其神经病理主要集中在脑部较小区域而被认为特别适合于基因治疗。基因治疗帕金森病主要从4条途径入手：(1)增强脑多巴胺的合成; (2)恢复脑对多巴胺的敏感性;(3)转有神经保护作用的神经营养因子基因; (4)抑制脑部过度活跃区域。
而阿尔茨海默氏病是以进行性认知障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病。AD的主要神经病理特征为：细胞外淀粉样蛋白沉积，细胞内神经纤维缠结， 突触结合完整性降低和胆碱能神经元的丢失。β淀粉样蛋白前体蛋白的酶解产物Aβ在中枢神经系统不正常的蓄积是目前公认的AD的发病机制。Aβ的清除障碍或者 APP后处理酶活性异常都可导致细胞外 Aβ沉积的形成。神经纤维缠结内的高磷酸化 Tau蛋白的蓄积是导致 AD的另一个重要原因。AD病人脑中胆碱能神经元死亡严重， 而胆碱能神经元在认知功能尤其是记忆中起重要作用。AD目前尚不能治愈， 药物治疗也只能减缓症状， 不能阻止其发展进程。目前AD的基因治疗有两种方案： (1)为胆碱能神经元提供营养;(2)降低有神经毒性的Aβ的水平。
随着人口老龄化， PD和AD在现代社会越来越得到人们的关注并成为研究的热点。神经系统的特性决定了常规方法在治疗 PD和AD的局限性， 而基因治疗能从疾病的基因水平入手， 具有特殊优势。尽管基因治疗 PD和AD已经在开展临床研究， 但若要在临床上应用推广尚需做深入研究。
作者指出，首先，进一步加强PD和AD的病理生理学、 分子细胞机制及更准确的诊断生物标志研究， 为基因治疗提供更准确的治疗靶点， 并做到早诊断早治疗。一旦找到适当的治疗靶点， 基因治疗不仅在缓解症状上， 而且在改变疾病的进程上， 甚至治愈 PD和AD，都将前进一大步。第二，要加强基因治疗的给药方法研究。目前基因治疗的临床前研究和临床试验， 治疗基因的导入基本上是通过手术这种入侵式的给药方式， 这种给药方式给患者带来较大的伤害和风险， 技术操作难度大。如何用非入侵的方式或伤害最小的入侵方式准确地把治疗基因输送到治疗靶点，将是未来研究的重要课题。
其次，目前研究中使用的载体多为 AAV载体， 其他载体的安全性尚需进一步的评价。理想的载体应该是能够通过血脑屏障， 利用细胞特异通道的特异受体， 把目的基因转运到治疗靶点可控、 持续高水平地表达出功能蛋白。最后，有关基因治疗临床试验的伦理问题必须面对。一个有认知障碍的患者能够对临床试验有详细的知情权吗?被排除在试验之外对他们是不公平的。解决了上述问题， 则基因治疗在神经退行性疾病的治疗中将会发挥更加出色的作用。
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