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裴钢院士最新文章解析药物成瘾机制

2007.7.30

来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、复旦大学脑科学研究所（Institutes of Brain Science）上海医学院药理学系的研究人员在之前研究的基础上，进一步证实了生物体的突触可塑性可表现出强烈的药物依赖性。这阐明了吗啡和海洛因在成瘾过程中的差别与个体的学习和记忆的行为学差别存在关联，进一步提示了研究学习和记忆对于治疗药物成瘾有着重要的意义。

领导这一研究是上海生科院的裴钢院士，其不久之前在《自然》子刊上连续发表了两篇文章，见裴钢院士最新发表《自然》子刊文章、裴钢、臧敬五等发表最新《自然》子刊文章。

原文检索：
Neuropsychopharmacology (2007) 32, 1738–1749; doi:10.1038/sj.npp.1301308; published online 24 January 2007
Morphine and Heroin Differentially Modulate In Vivo Hippocampal LTP in Opiate-Dependent Rat
[Abstract]

药物成瘾一般被界定为强迫性药物寻求和药物摄入的行为模式，是一个由偶尔用药逐渐过渡到强迫性用药模式的过程。医学上药物成瘾被认为是一种反复发作的慢性疾病，尽管有严重不良后果，仍持续地强迫性觅药和用药。成瘾性物质可引起愉悦状态(最初阶段则为欣快)或缓解痛苦，持续用药引起中枢神经系统的适应性改变，导致耐受、躯体依赖、敏化、渴求和复吸。

当今药物成瘾的概念是基于行为学的异常而定义的，例如，不能停止对药物的摄取以及尽管知道食药后的可怕后果却仍然有强迫症状去服药。这些行为学的异常是逐渐出现的并且是随着对药物的滥用而逐渐加重的，并且会在药物停止使用后维持数月到数年的时间。因而，药物成瘾可以认为是一种药物诱导产生的神经塑形。用来定义成瘾的这种行为学异常的稳定性则暗示在这一过程中存在基因表达的作用。根据这一观点，反复的药物滥用会使脑区内的基因表达的数量甚至种类都发生变化。这种基因表达的变化可以使得单个神经元和包含这些神经元的回路的功能都发生改变。最终这些神经回路的改变产生了药物成瘾的行为学异常。

反复的药物滥用可以通过一些机制从而改变脑中的基因表达。这些机制包括改变基因转录的频率，改变初级RNA向成熟的mRNA转变的过程，改变mRNA向蛋白质的翻译过程，以及改变成熟的蛋白质向细胞内合适位置转运的过程。在这些机制中目前最为了解和最被人们所接受的是基因转录过程的调节。通过图1中的阐述，药物在突触中的扰动使得大量细胞内的信号通路发生改变，这最终传递到细胞核中，在细胞核内被称作转录因子的蛋白发生改变。转录因子结合到定位在基因调节区的一小段DNA序列上，进而控制基因转录的频率。在过去的十年中，药物滥用已经证实能改变不同脑区中的许多种转录因子。

在之前的研究中，裴钢研究小组的成员发现大鼠体内海马（hippocampal）CA1区的LTP在进行慢性阿片戒断（opiates withdrawal）处理后会出现急剧的减少，并且这种减少可以通过给动物施用相应的药物得以恢复。

这篇文章在此基础上进一步证明了在鸦片戒断过程中，系统性（皮下）或局部（intracerebroventricularly）施用吗啡morphine可以逆转海洛因（heroin）依赖性大鼠中减少的LTP，这说明这两种阿片对海马功能有不同的调节。相反DAMGO——一种阿片受体（muopioid receptor，MOR）agonist可以逆转减少了的LTP，而CTOP（一种MOR antagonist）则可以阻断前面提到的两种鸦片依赖性的大鼠的恢复，这说明MOR在这些条件下是功能化的。

但是在吗啡戒断中海马PKA活性的上调可以通过吗啡的施用被抑制，但海洛因不会产生同样的效果，这又说明这两种阿片存在不同的LTP调控机制。因此这项研究清楚的证明了阿片慢性滥用会导致海马LTP的明显的变化，也揭示了吗啡和海洛因对于海马突触可塑性（synaptic plasticity）不同调控的一种有趣的现象。

这篇文章还深入的比较和验证这种不同可以通过信号转导过程中的不同配体，受体（阿片受体）或者激酶（蛋白激酶A）的适应性调整。另一方面，LTP是衡量活化依赖的突触可塑性的经典试验模型，被认为是学习记忆的一种可能的神经机制，而药物成瘾也被认为是神经系统的一种特殊的学习和记忆过程。就这一方面，研究成果阐明了吗啡和海洛因在成瘾过程中的差别与个体的学习和记忆的行为学差别存在关联。这一结果表明，影响学习和记忆的过程和成瘾过程直接相关；进一步提示了研究学习和记忆对于治疗药物成瘾有着重要的意义。

附：
裴钢：

男，1953年 12月 11日出生于辽宁省沈阳市，汉，中共党员；中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，中国科学院院士，中国科学院上海生命科学研究院院长。

主要学历：

1978/02-1981/12，沈阳药科大学（七七级）药学专业，学士；

1981/12-1984/12，沈阳药科大学药剂学专业，硕士；

1987/08-1991/12，美国North Carolina大学生物化学与生物物理系，博士。

主要学术经历：

1985/01-1986/04，沈阳药科大学药学系，讲师；

1985/08-1985/09，比利时Ghent国立大学UNIDO/WHO药物科学学习班；

1986/05-1986/12，瑞典Karolinska医学院临床药理系，访问学者；

1991/12-1995/02，美国Duke大学医学中心Howard Hughes研究所，博士后；

1995/03-2000/03，中国科学院上海细胞生物学研究所研究员、中国科学院德国Max Planck学会联合青年科学家小组负责人；

1999/10 当选中国科学院院士；

1999/10 担任中国细胞生物学会副理事长；

2000/05 担任中国科学院上海生命科学研究院院长。

主要工作及获得的荣誉：近年来在国际学术刊物发表SCI研究论文50多篇。担任国家基础研究计划（973项目）分项目负责人，中科院“十五”重大项目首席科学家、国家基金委生命科学部专家咨询组专家。担任国际学术杂志“Life Science”和《生理学报》、《实验生物学报》、“Cell Research”、《中国神经科学杂志》等杂志编委等学术职务。1996年获年国家杰出青年科学基金，1997年获（香港）求是科技基金会，1999年获“何梁何利”生命科学奖。1999 当选中国科学院院士和中国细胞生物学会副理事长。

通讯地址：中国上海岳阳路319号，中国科学院上海生命科学研究院，200031；电话：64745744；传真：6433 8347；E-mail: gpei@sibs.ac.cn。

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