分子探针还是分子铁锤？
这一期的《Nat. Chem. Biol.》有一篇题为“The promise and peril of chemical probes”的评论文章，二十几个作者都是化学生物领头人，其中包括Stuart Schreiber和Brian Shoichet这样的大腕。文章回顾了早期分子探针的缺陷并对未来如何保证探针质量提出一些建议。分子探针指能精确回答生物问题的化合物。自人类基因组破解后，可能的靶点大量出现，筛选技术也随之高速发展。尤其是美国国立卫生研究院（NIH）2004年的医学研究蓝图计划开始后，美国大学从事化学生物学研究和其下游的新药开发迅速升温。这个计划资助美国一些大学合成了近50万类药化合物，使生物学家有了大量可筛选的小分子库。这个项目发现了大量分子探针，但由于经费问题好像已经停止。
分子探针和药物分子有本质区别，因为二者的使用目的不同。药物分子必须安全有效，活性、选择性高低以及机理是否清楚是次要因素。而分子探针必须能准确回答一个生物问题，所以必须满足高活性、高选择性、机理清除等条件。但早期的探针经常达不到这些要求，尤其是选择性。最有名的是激酶抑制剂staurosporin，几乎抑制所有的蛋白激酶。所以尽管它抑制PKC的活性很高，但它的生物活性无法归结到抑制PKC。文章列举了多个被广泛使用但选择性差的分子探针。这些化合物根本不能叫做探针，实际应该叫分子铁锤因为在使用浓度很多靶点功能被干扰。用这样的探针做研究只能产出错误科学信息。
文章提出一个合格分子探针至少要达到体外酶活性<100 nM，对同族蛋白选择性至少高于30倍，应该在制药工业的标准脱靶蛋白组（如CEREP panel）进行活性鉴定，在细胞实验有<1 uM的靶点相关活性。每个靶点最好有两个结构不相干的相同质量探针，并有配套的阴性对照（即结构相似但无活性）。
为了净化分子探针领域，这些大佬准备建立一个分子探针的门户网站。这个网站将推荐针对每个蛋白现在已知的最佳分子探针，及时更新这些探针的活性和选择性数据，推荐正确的使用办法（如最高使用浓度）。当然这些人毕竟精力有限，最后应该整个领域共同维护这个网站，类似于wikipedia的运营模式。
分子探针对化学生物学十分重要，和基因手段比化合物可以快速看到靶点在蛋白水平、不同剂量、短暂抑制下的功能变化。好的分子探针可以作为药物开发的先导物，甚至药物。著名的Ibrutinib当年是作为一个探针合成的，最后成为价值420亿美元的药物。NIH的化合物库由于投入有限，无论结构新颖性和理化性质都不尽人意。而从事化学生物研究的小组一般也没有太多合成和药化资源，所以优化能力非常有限。通过这个机制发现的探针即使勉强通过最低标准也有很多缺陷。真正的优质探针还是在制药工业界，但由于竞争原因很多这些优质化合物不能被广泛使用。希望现在正在兴起的公开创新能改变这个局面。
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