Cell揭示帕金森症的病根
在帕金森症中，LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2)基因突变很常见。现在Johns Hopkins大学的科学家们，解析了这一致病因素摧毁大脑细胞的具体机制。这项研究于四月十日发表在Cell杂志上。
“这对于帕金森患者来说是一个重大的成果，”Johns Hopkins大学的Ted Dawson说，他与妻子Valina Dawson共同领导了这项研究。
核糖体是细胞内关键的蛋白合成机器。研究人员发现，LRRK2基因突变会增加核糖体蛋白的磷酸化，导致核糖体生成过多蛋白，最终将细胞推向死亡。
“近十年来，科学家们一直在试图理解LRRK2突变是如何引发帕金森症的，”NINDS的一位项目主管Margaret Sutherland博士说。“现在这项研究向人们展现了，LRRK2与帕金森症发病机制的清晰关联。”
帕金森症在美国影响了超过五十万人，这一退行性疾病会在神经系统多个部位对神经细胞发动攻击，尤其是释放多巴胺的大脑黑质区域(substantia nigra)，而多巴胺对于机体的运动机能非常重要。在疾病初期，帕金森症会引起不受控制的身体运动，例如手、臂或腿部颤动。随着疾病的恶化，患者会逐渐丧失行走、语言或完成简单任务的能力。
迄今为止，人们还不清楚大多数帕金森症患者的病因。不过研究显示，LRRK2基因突变在这种疾病中很常见。LRRK2是一种磷酸化激酶，有研究显示LRRK2突变(如G2019S)会增加LRRK2介导的磷酸化。因此，鉴定被LRRK2磷酸化的分子，可以帮助人们理解帕金森症中的神经细胞死亡。
研究人员决定以LRRK2作为诱饵，来鉴定其磷酸化的目标。他们在人类肾脏细胞中进行实验，发现核糖体的蛋白组分是LRRK2磷酸化的对象。研究显示，LRRK2中的致病突变会增加它对两个核糖体蛋白(s11和s15)的磷酸化。此外，在LRRK2突变携带者的脑组织样本中，s15的磷酸化水平也比对照组高。
随后，研究人员将大鼠和人类的胚胎干细胞诱导成为神经细胞，并通过基因工程使其携带LRRK2基因突变。他们发现，这种突变会增加死亡细胞和磷酸化s15的量。研究显示，如果LRRK2突变细胞中的s15蛋白发生突变，使其无法被LRRK2磷酸化，这些细胞就能够免于死亡。
“这说明，s15核糖体蛋白在帕金森症中起到了关键性的作用，” Dr. Dawson说。
为什么s15磷酸化增多会杀死神经细胞呢?此前有研究显示，如果释放多巴胺的神经元过表达LRRK2突变蛋白，果蝇就会出现神经细胞损伤和运动障碍。Dr. Dawson的研究团队发现，这些果蝇大脑中的s15磷酸化水平升高。而且当s15无法被LRRK2磷酸化时，果蝇的细胞损伤和运动障碍能够得到恢复。
有趣的是研究人员还发现，LRRK2突变果蝇大脑中所有蛋白的水平都异常高。这说明s15磷酸化的增加，使核糖体合成了过多的蛋白。他们用低剂量的anisomycin(可阻断蛋白合成的药物)处理果蝇，成功阻止了神经细胞损伤，恢复了果蝇的运动能力，尽管此时s15的磷酸化水平依然较高。
