蛋白质结构显示肿瘤抑制基因开合

2010-8-19 10:31 来源: 中国科学院
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  据美国物理学家组织网报道,美国加州大学圣克鲁兹分校癌症研究人员最近观察到细胞内生化反应分子机制,解释了肿瘤抑制基因是如何控制细胞生长分裂周期的,有助于开发癌症治疗新途径。研究发布在8月《自然结构与分子生物学》上。

  目前已知,眼癌肿瘤抑制基因蛋白质就像一扇门,其打开还是关闭控制着细胞的生长分裂,在蛋白质链中加入或清除磷酸基,就能调节细胞生长周期。一种名为细胞周期依赖性蛋白的激活酶,在其中加入了磷酸基,生长之门被打开,细胞开始分裂;另外一种叫做蛋白质磷酸酯1的酶则负责清除磷酸基,此时这扇门就关闭。而在多种癌症中,这扇门一直打开,细胞就会成倍增生而失去控制。

  加州大学圣·克鲁兹分校化学与生化副教授塞斯·鲁宾说:“从内部机制水平来理解蛋白质的运作,我们就能成功地用药物瞄准它们。最简单方法是用药物使这个蛋白质丧失功能,但我们还需要它在适当的时候打开或关闭。”

  鲁宾的研究小组用晶体X射线衍射的方法,绘制了结合磷酸酯酶的眼癌蛋白质三维结构图,并发现,当磷酸酯酶跟蛋白质结合时,这扇门就关闭了,而在同样位置结合了激活酶时,它就会加入磷酸基而打开这扇门。这两种酶在竞争同一个“车位”来控制这扇门。

  实验显示激活酶和磷酸酯酶确实在竞争同一个固定的位置,以执行各自的任务。研究人员利用这种竞争,培养出特定生长分裂规律的眼癌蛋白质细胞。他们使用了一种突变的磷酸酯酶,该酶无法执行正常的磷酸基清除工作,这显示只要把它和眼癌蛋白质结合,就能锁住激活酶。研究小组还和加拿大癌症研究人员联合,在活细胞中进行了实验。

  “这就解释了如何才能结合磷酸酯酶,让它不仅能清除磷酸基而关上门,而且能锁住‘车位’让激活酶无从靠近,让这扇门长久关闭。”鲁宾说,“在药物开发中,激活酶是关键标靶。理解了激活酶和磷酸酯酶之间的竞争作用,有助于指导药物研发方向。”