南京大学模式动物所Nature子刊最新成果
近期，南京大学模式动物研究所、马萨诸塞大学医学院、苏州大学以及北京心血管疾病创新中心的研究人员，发现了一种新的分子通路，对于维护平滑肌张力（可允许一些材料通过消化系统），发挥关键的作用。这一发现，是基于在小鼠身上研究钙离子控制的通路，可能会为许多消化系统疾病带来新的疗法，例如，常见的胃食管反流病(GERD)、吞咽障碍、失禁和胰腺炎。相关研究结果发表在《Nature Communications》。南京大学模式动物研究所遗传学教授、博士生导师朱敏生（Min-Sheng Zhu）和马萨诸塞大学医学院副教授诸葛荣华（Ronghua ZhuGe），是本文的共同通讯作者。
去年10月份，《PNAS》在线发表了朱敏生教授带领的一项研究，首先提出了一个美臀羊产生和极性超显性的遗传学模式。该模式的发现，不但首先证实了表观遗传对经典遗传遗传性状具有直接调控作用，同时也为超显性、甚至杂交优势的分子机制研究提供了一个全新思路（南京大学模式动物研究所
朱敏生实验室在《PNAS》发表
关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果）。
在当前这项研究中，诸葛荣博士指出：“我们对‘通过靶定被识别的基因，来治疗疾病（如回流和失禁）’感到非常兴奋。了解这些肌肉如何在长时间内保持收缩，将使我们能够为这些疾病开发潜在的新疗法。下一步我们将探讨，小鼠身上的这一分子机制，是否也在人体中发挥作用。”
人体和其他哺乳动物体内，都包含许多由平滑肌组成的环形结构——它们环绕着中空器官（如肠和膀胱）的开口，称为括约肌。平滑肌自然而然地受到控制，例如，它不同于我们用来行走的肌肉，所以，我们不需要有意识地将消化的食物从胃移动到小肠。括约肌功能障碍——无论是结构上还是功能上的，都可能产生严重后果，引发损害肌肉收缩或放松能力的疾病。这可能导致失弛缓性，使得吞咽困难；胃食管反流病(GERD)，这会使胃酸进入食道，或大便失禁。
诸葛博士说：“大部分时间，健康的括约肌会暂时打开，但仍然关闭，保持一种基础张力。这种基础张力，需要构成括约肌的平滑肌细胞收缩，持续不断地产生力量。然而，括约肌平滑肌如何能在这么长的时间内保持收缩，其遗传调控机制仍然是未知的。”
平滑肌作用通过产生力量而起作用，因为肌肉运动蛋白——肌球蛋白和肌动蛋白细丝相互摩擦而过。当一个叫肌球蛋白调控轻链（MLC）的分子被一种称为磷酸化作用的常见分子转换打开后，会发生这种情况。有多少磷酸化作用发生，是由两种酶的相对量控制的；钙依赖性的MLC激酶(MLCK)可促进磷酸化，不依赖钙的MLC磷酸酶(MLCP)会逆转磷酸化。通过这个过程，肌肉可以实现收缩和放松。
为了了解负责括约肌无意识的连续收缩的分子机制，诸葛博士和同事在小鼠中研究了控制肠节制的肛门内括约肌。他们发现，平滑肌中MLCP酶的遗传缺失，对小鼠括约肌的基础张力没有影响，但是，去除MLCK，基本上废除了基础张力，从而使小鼠变得失禁。
诸葛博士说：“虽然以前的生化研究表明，较低的MLCP活性，可能与这个括约肌的基础张力有关，但是我们的遗传学研究表明，情况并非如此。原来，MLCK对于张力的形成是至关重要的。这促使我们去寻找调节MLCK的特定钙信号。”
本文共同作者、UMMS分子医学副教授Lawrence Lifshitz博士说：“钙信号是我们最喜欢的研究对象。我们最初假设，钙在细胞内的局部释放，靠近靶离子通道，可能获得成功，因为我们知道，这种释放可能调节血管和气管中的平滑肌收缩。”
但是实验表明，这些局部的钙释放，对肌肉张力并没有直接的作用。相反，三种类型的离子通道行动一致，使胞质钙水平上升，这最终造成了MLCK激活和肌肉张力。
为了测试这个假说，诸葛博士的研究小组，与朱敏生教授实验室合作，制备了一种小鼠品系，在这些小鼠中，其中一个离子通道只在平滑肌中被关闭。诸葛博士说：“这些小鼠是一种强大的工具，来确立我们的假设。借助于它们，我们将Tmem16a(也称为Ano1)基因，确定为基础张力形成和粪便节制的一个关键组件。当我们在这些小鼠中关掉TMEM16A通道时，它们失去了大部分的基底张力，并变得失禁。”
确定括约肌基础张力相关的基因，是理解括约肌障碍和发展新疗法的一个重要步骤。UMMS 外科助理教授Jennifer S. Davids博士指出：“大便失禁的治疗方案是非常有限的。一个原因是，我们对括约肌张力和粪便节制的分子基础缺乏了解。如果我们可以靶定特定的基因，我们就有可能改善治疗方案。”
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