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Nature子刊：一种白血病的基因组景观图
本文共同第一作者、St. Jude儿童研究医院病理科的Jeffery Klco博士说：“通过全外显子组和全基因组测序，我们想了解，哪些遗传变异有助于CBF-AML的发展。我们的目标是，定义一个详细的突变景观图，以更好地了解引起疾病的遗传变化。”
CBF-AML约占儿童AML的百分之30和成人AML的百分之15。研究人员对87名儿童和78名成年人的样本进行了测序，发现这两个群体中都有类似的基因变异景观图。在17个个体中，得到了全基因组序列。对剩余的148个样品进行了全外显子组测序。
一段时间以来，科学家们已经知道，在AML中，两个基因――RUNX1和CBFB，可能受染色体重排的影响。这些基因编码的蛋白质是核心结合因子（CBF）复合物的一部分，这个转录复合物是正常血细胞发育所必需的。CBF-AML是由损坏CBF复合物活性的染色体重排产生的。当CBF-AML患者积累大量异常细胞（称为髓系细胞）和严重缺乏成熟血细胞时，很显然，这些染色体的重排不足以引起癌症的发展。这促使科学家们寻找其他哪些突变可能与基因重排一起导致了白血病。
Klco说：“一个或多个协同突变是白血病发生所必需的。我们的分析表明，涉及CBFB的和涉及RUNX1的重排的CBF-AML，在这些协同突变的遗传景观图上存在巨大差异。”
研究人员鉴定出几个突变，可能是协同突变，包括CCND2突变，这个基因可编码参与细胞周期的蛋白。研究人员还确定了新的复发性突变，包括DHX15的改变，这个基因在具有某些RNA类型的修改中发挥作用。
St. Jude儿童医院计算生物学系主任Jinghui Zhang说：“缩短CCND2长度的突变，聚集在蛋白质的一端，C末端，并导致cyclin D2的稳定和细胞周期激活。我们确定的许多突变，干扰了分子信号或表观遗传因子。”
所确定的其他基因，可能有助于CBF-AML，包括ASXL2、ZBTB7A和MGA。Klco说：“一些突变，像ASXL2，是表观遗传调节因子，可修改染色质的局部状态。其他的，像ZBTB7A，看起来像是肿瘤抑制基因。”
McDonnell基因组研究所主任助理、华盛顿大学医学院圣路易斯医学院肿瘤科计算生物学主任Li Ding博士指出：“我们不断发现引发不同类型AML的遗传变异和突变。这说明，这种严格的遗传分析对于定义基因组景观图和了解特定基因和突变如何导致疾病，具有重要的价值。”
CBF-AML患者有比较好的预后。然而，在一些患者中疾病会复发。Klco说：“在某些情况下，我们也可以研究CBF-AML在诊断和复发时所含有的突变类型，以了解疾病是如何随时间而变化的，我们希望这项工作向前推进。”
St. Jude儿童研究医院总裁和首席执行官Downing说：“这项研究强调了儿童癌症基因组项目是如何继续为‘引起白血病（如白血病）的基因改变和协同突变’提供新的见解。这些结果表明，一些新的组件，可能在CBF-AML中起作用，也突出了可能对于复发风险患者至关重要的基因。”
虽然这些研究结果表明，这些新的组件在疾病中发挥作用，但是下一步是要确认它们在这种白血病中的精确功能。进一步的研究已经在进行当中，以全面评价不同基因所起的作用，以及新发现的遗传变异在CBF-AML中扮演的角色。
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