专访李孟鸿教授：从肿瘤异质性角度认识癌症
编者按：肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异。这种差异发生在不同个体中可表现出不同的遗传背景如染色体量与质的差异，不同细胞病例类型、不同临床阶段不同分化程度细胞演进的多样性，同质肿瘤在分子水平也存在显著差异：比如基因表达谱、网络调控、突变谱等方面的不同。发生在同一肿瘤患者体内可表现出不同部位肿瘤细胞间的突变基因谱和生物学特性等方面的不一致，体现了恶性肿瘤在演进过程中的高度复杂性和多样性。生物谷有幸采访了中山大学胃肠研究所执行所长李孟鸿教授，听李教授从肿瘤异质性角度讲解癌症的发病机制。
生物谷: 李教授，非常高兴您能参加生物谷主办的2017（第二届）癌症、炎症与免疫研讨会并接受生物谷的专访。我们了解到您主要从事结直肠癌基础与转化医学研究, 在我国结直肠癌连续位居我国恶性肿瘤发病第 3 位和死亡第 5 位，从肿瘤异质性的角度分析, 您认为与结直肠癌的发病和治疗有什么关系？
回答： 结直肠经过多年的遗传变异，从正常细胞至癌细胞经过不同基因的变异包括APC、ras、smad、P53等，造就了肿瘤的异质性，而且在这发生发展的过程中，还有许多我们不了解的地方，包括逐渐重要的肠道菌群，这部分有关食物代谢、菌群影响肠细胞信号传导、菌毒素对遗传影响以及菌群影响的免疫系统都和肠癌发生发展相关，这是我们知识了解有待加强的部分；现在强调结直肠癌的分子分型，国外有些进展，目前国内未有拓展更新部分，尤其是对中国人群的病理分析，这类的分析可以了解国人发病和治疗方向的问题，分子分型已在国外应用，例如Ras mutation的病人就不能用西妥昔单抗来治疗，将来将病人根据分子分型，可以采用不同的治疗策略。
生物谷: 结合您多年的肿瘤研究经验, 您认为肿瘤异质性研究的难点在哪里? 有什么方法可以解决?
回答： 异质性研究具有相当大的挑战性，因为生活环境、饮食习惯每个群体或有不同，因而造成了需要从每个群体去做详细的探讨，西方的肿瘤患者和中国的肿瘤患者其遗传的变异可能就不同，就肠癌来说，可能的遗传变异可能因为饮食习惯而有不同，这可能关系到肠道菌群种类或基因不同造成肿瘤发生发展的微环境不同。这是个需要大数据、有系统地从流行病学、基因测序、蛋白质组学菌群研究等来分析。我们实验室正很努力地朝此方向研究，这些需要很多的临床资源，而目前国内这方面的研究环境已经趋向成熟是可以大拓展的时机。
生物谷: 您在细胞周期调控肿瘤的发生发展方面也有很深的造诣，您可以讲一下恶性肿瘤与细胞周期调控紊乱之间的关系吗？细胞周期分析除了能做到早期筛查,对临床治疗是否有帮助？
回答： 细胞周期是一个细胞变两个细胞的必经过程。这个过程有精确、仔细的调控过程，肿瘤的发生就是整个细胞周期调控过程出了差错、造成不断增生或基因不稳定的现象。所以可以说肿瘤是个细胞周期发生问题的疾病、很多的致癌基因突变造成了细胞周期毛病，细胞周期就像一部车一样有油门有刹车，致癌基因造成这部车猛踩油门，而抑癌基因突变就像是细胞周期的刹车失灵，早晚要失控。细胞周期的调控因子因而成了癌症标志物，例如cyclinD增加CDK活性增强等，也成了治疗肿瘤的标靶点，例如抑制CDK4、CDK6的新药palbociclib是目前研究之热点。
生物谷: 泛素化与肿瘤、心血管等疾病的发病密切相关，已然成为研究、开发新药物的新靶点，您之前在《Cancer Cell》发表过一篇COP9泛素化信号通路与肿瘤的文章，可以跟大家简单介绍下这个研究成果吗？
回答： 泛素化信号通路与肿瘤发生发展息息相关，但这也提供了发现新的标志物和新的药物的机会。Bortezomib是调控肿瘤泛素化的成功药物代表，但是目前只有少数这样的药物上了临床，因此还有许多开发药物的空间。Cancer Cell这篇文章探讨调控泛素化蛋白质机器的复合体cop9，尤其是集中在CSN6这个分子上，我们过去曾用CSN6做基因敲除鼠的实验，发现它与PS3、C-Myc、MDM2的蛋白质稳定性相关，进而发现到CSN6可以成为癌症标志物，因为它在许多癌症都高表达。我们在结直肠癌发现CSN6高表达预后差，也促成了低生存率，进而发现EGFR-ERK影响CSN6稳定性，在肠癌CSN6还影响了wnt-β-catenin
pathway，并且提出了CSN6有可能与化疗敏感性相关，我们目前更大力于研究它的上下游调控因子，希望将来有机会和大家分享这方面的研究成果。
生物谷：您曾经获得美国M.D.Anderson癌症中心分子细胞肿瘤学系终身正教授，如今全职回国到中山大学， 请问当时的初衷是什么？ 您认为目前国内外的科研环境有何不同。
回答： 当时的初衷是觉得希望能将研究成果更好贡献于人群，我们曾在美国推metformin临床研究，但是研究经费庞大，此类药物对药商来说无利可图，所以不愿支持。在国内这样的临床研究是可行的，丰富的病患临床资源是国内做癌症研究的优势。但这要从精确的记录来开展，我觉得现在国内研究经费、机会都逐渐好转，是做癌症研究的好契机。我全职回来就是希望能在国内发挥自己的作用，做更多实事。
李孟鸿教授
李孟鸿教授，中组部“千人计划”专家，中山大学“百人计划”领军人才，现任中山大学胃肠研究所执行所长。李教授一直致力于分子细胞肿瘤学研究，在细胞周期、泛素化调控肿瘤发生发展的机制、激酶及抑制剂对肿瘤作用以及肥胖和糖尿病对肿瘤的影响等方向系统地开展了深入的研究。李教授于1993年毕业于美国匹兹堡大学，获博士学位（专业分子细胞生物学）。曾任美国德州大学M.D.Anderson癌症中心分子细胞肿瘤学系终身正教授，M.D.Anderson癌症中心终身教授评定委员会委员和研究教授评定委员会副主席。在Cell、Cancer Cell、JCI、JNCI、Genes&Dev、Nature Commun、PNAS等国际权威期刊上发表有重大影响的论文共92篇, 近五年间作为通讯作者（共同通讯）发表SCI文章22篇，其中影响因子大于10的5篇，研究成果获美国ZL。曾获得美国NIH R01、SUSAN G. KOMEN、DOD等项目经费总额超1000万美元。2015年获中山大学“百人计划-领军人才”引进全职加入中山大学胃肠研究所，以研究所为完成单位发表了Cancer Cell、Molecular Cancer Therapeutic等多篇高水平论文。并获得了包括国家自然科学基金重点项目在内的多项基金项目。
主要研究领域：
1. p27、p57、14-3-3σ及细胞周期在肿瘤中作用（Nature Commun,2015；Cancer Res, 2011/2006； Oncogene，2007； Mol Cancer Ther,2006；Semin Cancer Biol,2006）。
2. COP9泛素化信号通路与肿瘤（Cancer Cell,2015； Nature Commun,2014； J Clin Invest,2011）。
3.肥胖和糖尿病对肿瘤的影响（JNCI,2014；Cell Cycle,2012；Ann Oncol,2012；）。
4. AuroraB降解机制及其抑制剂在癌症治疗中的作用（PNAS, 2012；Cell Cycle,2012；Mol Cancer,2010）。
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