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最新Nature重点论文:快乐的分子机制

2012.7.12

  快乐是什么?回答这个问题就如何回答从哪里来一样,无从入手,但是近期来自斯坦福大学医学院的研究人员发表了题为“Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens”的文章,揭示了严重抑郁症患者的主要症状――无法获得快乐的分子机制,指出了其中关键的大脑神经环路,这不仅提示我们快乐的分子机制,为抑郁症等相关失序症的治疗提供了新的靶标,而且其中采用的创新性方法也值得学习。相关成果以公布在Nature杂志上。

  抑郁症(depression)是一种心境障碍,可由各种原因引起,主要临床特征以显著而持久的心境低落为,且心境低落与其处境不相称,严重者可出现自杀念头和行为。在美国多达六分之一的人在其一生中有可能换上严重抑郁症,而且目前用于抑郁症的药物要么不够,要不就是最终无法达到疗效。

  领导这一研究的斯坦福大学精神病学和行为学教授Robert C. Malenka表示,“其中可能的原因是目前治疗抑郁症的药物都是通过相同的原理”,“这些药物能提高大脑信号传导的某些神经细胞中,两种小分子之一的表达水平。要想加强治疗疗效,就必须了解造成抑郁症症状的详细大脑生物机制”。

  为了能揭开其中的谜底,Malenka教授等人分析了小鼠感受快乐的能力,了解了动物收到压力的时候,一种影响食欲的激素如何关闭大脑感受快乐的能力,并从中找到了一种新型靶向药物。这种激素就是黑皮素(melanocortin),作用于一种古老,又广泛存在的大脑“仪器”――奖赏回路(reward circuit)。大脑的奖赏回路在进化过程中形成,能指导动物趋向资源,行为和环境,比如食物,性和温暖这些可以加强其生存能力的因素。

  “这是首次研究提出了黑皮素在抑郁症相关症状中的作用”,来自西奈山医院神经科学系主任Eric Nestler说,Eric Nestler从事这一研究领域,不过并未参与这项研究。

  关于抑郁症的成因至今也不清楚,也没有相关的实验测序――抑郁症诊断主要基于患者自身嗜睡,沮丧,无食欲和睡眠障碍,但是抑郁症患者的一个核心症状就是快感缺乏(anhedonia)。

  一般筛选抑郁症新型药物主要是利用小鼠行为测试,但这不一定能真实反映这种抑郁症的主要特征,也限制了有效药物的研究,“并不是所有动物模型反应相同”,Malenka教授说。

  在最新这项研究中,Malenka等人摒弃了之前的方法,采用了检测小鼠感受快乐能力的测试,他们决定利用慢性应激小鼠来探索黑皮素的活性情况。

  “之前一些零星的研究表明慢性应激会提高大脑中黑皮素的表达水平”,Malenka说,“也有研究发现应激动物伏隔核(nucleus accumbens )中黑皮素的受体数量也会提高”,如果这些重要的环路正常工作,那么当动物达到了一个理想的目标,或者受到了愉快的刺激,比如食物或者性,那么这些环路就会激发快乐来,反之,如果它们不能正常工作,那么就会发生快感缺乏的症状。

  研究人员进行了深入分析,试图了解黑皮素是否真的会影响伏隔核,以及如何影响的,他们将慢性应激的小鼠每天局限在一个小锥形管中长达3,4个小时,管中带有洞能保持空气流通。这种紧张的封闭环境造成了小鼠相对于白水,更喜欢糖水的倾向性,动物体重也有所下降。

  研究人员并不只是简单观察这些动物的行为,他们还采用了电生理,生化,以及转基因技术操控,并最终划定出了精确的神经环路,其中包括应激引发的行为变化相关分子水平。

  黑皮素途径已经吸引了一些制药公司,Malenka教授说,因为这种因子似乎与食欲紊乱有关,因此一些公司已经制造出的黑皮素类似物和抑制剂,可以能用于临床试验,检测是否患者的黑皮素信号能否减轻快感缺乏的症状。

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