在文献Physicochemical characterization of Remsima®中提到：
“TOST (two one-sided t-test) was used to confirm that the average values of the two products are similar. In detail, TOST applies a bioequivalence interval of 80–125%. If 90% confidence intervals (90% CI) of the ratios between the two products lie within the range from 80–125%, then the products are considered equivalent. If the corresponding
p values are lower than 0.05 (significant level) on both sides, the result is considered equal between CT-P13 and the RMP”
在文献Physicochemical and Functional Comparability Between the Proposed Biosimilar Rituximab GP2013 and Originator Rituximab提到“The results from all potency bioassays were assessed for bioequivalence using the two-sided test procedure (TOST) and applying the usual bioequivalence limits of 0.8–1.25.The corresponding p values were all highly significant (<0.0001) confirming bioequivalence between GP2013 and the reference product.”
@szxu:不是特别懂生物统计数，能否解释一下生物类似物与原研活性的比较采用的统计学方法，这种方法是在国外比较流行吗， 90% confidence intervals (90% CI) of the ratios指的是什么？
这用比较是否是就是FDA采用的生物药的可比性研究统计学方法，是否合适工艺变更前后生物药活性比较呢。
还有这种统计学比较方法是否可以用于产品相关物质的活性与产品主成分的活性比较。
您的解释是只要95%CI包含100%，就可以认为是统计学上差异不明显吗，还是有一套专门统计学方法，统计P值小于0.05认为活性没差异，请指教。
最新回复
8s5g (2015-8-06 16:00:02)
（1）产品相关杂质
产品相关物质/杂质主要源于生物技术产品异质性和降解产物。末端氨基酸 异质性、电荷异质性、分子大小变异体以及包括糖基化在内的各类翻译后修饰等异质性（如：C-端加工，N-端焦谷氨酸化，脱酰氨化，氧化，异构化，片段化，二硫键错配，N-连接和O-连接的寡糖，糖基化，聚集）可能导致其组成中存在 几种分子或变异体，应对目标产品的各种分子变异体进行分离、鉴别和分析，如变异体的活性与目标产品一致时，可不作为杂质。但应考虑在生产和/或储存期 间产品降解产物是否显著增加及其与免疫原性的相关性。
采用适宜的方法对供试品氧化产物、脱酰胺产物或其他结构不完整分子进行定量分 析。供试品测定结果应在规定的范围内。
（2）工艺相关杂质
工艺相关杂质包括来源于生产工艺本身，主要涉及细胞基质来源、细胞培养来源和下游工艺三个阶段。应对潜在的工艺相关杂质（如宿主细胞蛋白，宿主细胞 DNA，细胞培养残留物，下游工艺的残留物等）进行鉴别、评估，并进行定性和/或定量分析。
采用适宜的的方法对供试品宿主蛋白、宿主细胞和载体DNA、蛋白A及其他工艺 相关杂质进行检测。供试品测定结果应在规定的范围内。
来源：2015年版中国药典公示稿生物制品：《人用重组DNA技术产品总论》、《人用重组单克隆抗体产品总论》
www.1 (2015-8-06 16:00:32)
其中宿主蛋白大家就讨论的很充分了
woshi (2015-8-06 16:01:02)
产品相关物质：活性、有效性及安全性方面和主产物一致或类似。
产品相关杂质：不一致时，归为杂质。
但降解产物是否显著增加及其与免疫原性的相关性应该如何考虑。在有效期内，降解产物肯定是要增加的，如何评估其影响。
abc816 (2015-8-06 16:02:42)
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xevin (2015-8-06 16:03:23)
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vcve (2015-8-06 16:03:57)
从上面的图上可以看出，聚合物采用SEC方法测定，不管活性是否有，也是杂质，因为这个是关系到免疫原性的问题。
其余的变异体，主要判断是产品相关物质或者杂质的标准就是是否是有活性的，当然也从中能看出来采用不同原理IEC-HPLC、RP-HPLC分析手段进行分析。但是活性在多少范围内来判定呢，想和大家讨论如何定比较合适，或者依据是什么，是95%置信区间的范围还是其它合适的范围。
vcve (2015-8-06 16:04:46)
从上面的图上可以看出，聚合物采用SEC方法测定，不管活性是否有，也是杂质，因为这个是关系到免疫原性的问题。
其余的变异体，主要判断是产品相关物质或者杂质的标准就是是否是有活性的，当然也从中能看出来采用不同原理IEC-HPLC、RP-HPLC分析手段进行分析。但是活性在多少范围内来判定呢，想和大家讨论如何定比较合适，或者依据是什么，是95%置信区间的范围还是其它合适的范围。
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xyw5 (2015-8-06 16:05:20)
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我理解，这是强调生物制品的杂质，不是按理化性质区分，而是按生物活性界定，如:不同的糖基化，c端K缺失，只要不影响生物活性，不能算是杂质
xyw5 (2015-8-06 16:06:00)
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这个是否与检测方法有关呢，酶法，细胞法，动物法测定生物活性的范围肯定不同吧
abc816 (2015-8-06 16:06:45)
分享一篇门冬胰岛素的异质体的研究文献，或许能提供一下研究思路。
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abc816 (2015-8-06 16:07:09)
但是例如某个异质体的活性可能整体上真的是偏低一点的，但是它活性测定也就落在制定的范围内，就是活性相当了吗？如何把控活性相当需要探讨。
S6044 (2015-8-06 16:07:39)
但是例如某个异质体的活性可能整体上真的是偏低一点的，但是它活性测定也就落在制定的范围内，就是活性相当了吗？如何把控活性相当需要探讨。
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活性测定方法的活性范围和测定方法的相对准确度（精密度）是两码事。
abc816 (2015-8-06 16:08:09)
ero11 (2015-8-06 16:08:37)
S6044 (2015-8-06 16:09:05)
QUOTE:
我就只了解这么多，更多的统计学还有待了解。abc816 (2015-8-06 16:09:49)
QUOTE:
在文献Physicochemical characterization of Remsima®中提到：“TOST (two one-sided t-test) was used to confirm that the average values of the two products are similar. In detail, TOST applies a bioequivalence interval of 80–125%. If 90% confidence intervals (90% CI) of the ratios between the two products lie within the range from 80–125%, then the products are considered equivalent. If the corresponding
p values are lower than 0.05 (significant level) on both sides, the result is considered equal between CT-P13 and the RMP”
在文献Physicochemical and Functional Comparability Between the Proposed Biosimilar Rituximab GP2013 and Originator Rituximab提到“The results from all potency bioassays were assessed for bioequivalence using the two-sided test procedure (TOST) and applying the usual bioequivalence limits of 0.8–1.25.The corresponding p values were all highly significant (<0.0001) confirming bioequivalence between GP2013 and the reference product.”
@szxu:不是特别懂生物统计数，能否解释一下生物类似物与原研活性的比较采用的统计学方法，这种方法是在国外比较流行吗， 90% confidence intervals (90% CI) of the ratios指的是什么？
这用比较是否是就是FDA采用的生物药的可比性研究统计学方法，是否合适工艺变更前后生物药活性比较呢。
还有这种统计学比较方法是否可以用于产品相关物质的活性与产品主成分的活性比较。
您的解释是只要95%CI包含100%，就可以认为是统计学上差异不明显吗，还是有一套专门统计学方法，统计P值小于0.05认为活性没差异，请指教。
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dhpbj (2015-8-06 16:10:08)
一、两篇文献里列出的统计学方法都是T分布中的假设检验，比较两个样本的均值差异性。你所说的三种情况（1）仿制药与原研药的对比，（2）工艺变更前后的样品对比，（3）样品中的杂质与主要成分对比，都适合用这种假设检验的方法，国外的情况我不了解，但这种方法显然是有说服力的。
二、CI与显著性水平p值这两个是等价的，即90%CI与双边p=0.1或者单边p=0.05等价，你给出的第一篇文献就是这样，一般的研究中给出p值就足够了，列出CI更直观一些。
三、最后这个ratio应该是活性计算中与对照品的比值。
abc816 (2015-8-06 16:10:48)
相关疾病：
先天性卵巢发育不全综合征
我最近有仔细看了一下，Ratio指的应该是仿制药与原研药的比值。
你可以看一下：cuturl('http://d.dxy.cn/preview/8045217')
里面多次用到两个的比值，90% confidence intervals (90% CI) 落在80-125%之间，就认为是没有差别的。
dhpbj (2015-8-06 16:11:10)
QUOTE:
是的，这个解释是合理的。我没有做过活性，不知道操作上怎么来进行，以为用原研药做对照了。【求助】生物制品质量控制中，那些成分被列为杂质？