人类分娩启动机制研究获新突破

2011-1-27 09:32 来源: 中国科学院
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  早产不仅是围产期新生儿死亡的主要原因,也直接影响到早产儿成年后的健康。目前人们尚缺乏防治早产的有效手段,主要原因在于人类分娩启动机制尚未完全阐明。在国家自然科学基金的资助下,复旦大学生命科学院教授孙刚领导的研究小组对这一科学问题进行了深入研究,为阐明人类分娩启动机制提供新的突破点。

  早产是新生儿死亡主因

  随着生育观念的改变和女性社会压力的加大,高龄不育女性及35岁以上的高龄初产妇数量正逐年上升。广州市近几年的调查数据显示,目前广州市各大医院的产妇年龄主要集中在30岁至31岁,35岁以上高龄产妇比例超过10%。妇产科专家表示,高龄初产不仅会增加母体的患病率,也会增加早产儿出生率。

  2010年8月,在首届珠三角新生儿论坛上,广州市新生儿学会主任委员、广州医学院第三附属医院儿科主任崔其亮教授说,2005年一项全国大样本流行病学调查数据显示,我国早产儿约占新生儿出生总数的8.1%,近几年这个比例持续增长。这意味着全国每年有不少于150万的早产儿出生,广州及全国相对发达城市的早产儿数量呈迅猛增加之势。近年的统计数据表明,美国等发达国家的早产发生率更高(约7%~15%),且存在上升趋势。

  “以广医三院为例,现在医院儿科住院病人中,早产儿占到了30%。其中不乏胎龄二十五六周,六七百克的超未成熟儿(出生体重小于1000克、胎龄小于28周者)。”崔其亮说,产妇高龄、工作紧张、压力大、孕期健康管理产薄弱,以及人为干预生殖、环境因素的影响等,是导致早产儿数量猛增的主要原因。

  尽管医疗技术的进步使得早产儿的存活率得以提高,但早产仍然是围产期新生儿死亡的主要原因,近年来的研究还发现,早产儿较足月儿成年后更易患肥胖及代谢综合征等疾病。因此,解析人类分娩启动机制从而为防治早产提供有效的手段,一直是生殖健康领域关注的热点之一。

  发现糖皮质激素的正反馈机制

  “目前人们尚缺乏防治早产的有效手段,主要原因在于人类分娩启动机制尚未完全阐明。”孙刚说。

  在3个国家自然科学基金项目的资助下,孙刚课题组对糖皮质激素在人类分娩启动中的作用进行了深入研究。研究人员应用人胎膜合成前列腺素的主要细胞类型——羊膜成纤维细胞,采用实时定量聚合酶链反应(PCR)、蛋白印迹杂交、基因启动子克隆和突变、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀等技术,解析了糖皮质激素诱导人胎膜前列腺素合成的分子机制。

  “妊娠晚期糖皮质激素不仅促进胎儿器官的成熟,而且可以促进胎膜组织前列腺素的合成。这与传统的糖皮质激素抑制体内其他部位合成前列腺素而起到抗炎作用的生理调控机制相悖。”孙刚说,“糖皮质激素在多数哺乳动物的分娩启动中的作用非常明确,例如妊娠晚期给羊注射糖皮质激素很快就会启动分娩。但糖皮质激素在人类分娩启动中的作用还有很多有待解读的问题。”

  孙刚等人在研究中发现胎膜表达大量糖皮质激素活化酶11?茁-HSD1,该酶的表达受糖皮质激素的强烈诱导,因此在胎膜局部形成糖皮质激素生成的正反馈环路。由于妊娠晚期参与分娩启动的前列腺素主要来源于胎膜,而糖皮质激素又促进胎膜前列腺素的合成,“因此”我们提出妊娠晚期在胎膜局部存在糖皮质激素和前列腺素生成之间的正反馈环路,导致前列腺素生成不断增加,最终分娩的启动。但糖皮质激素是如何诱导自身活化酶生成以及如何促进胎膜前列腺素合成,仍是个尚未解决的生命谜团”。孙刚说。

  研究人员发现前列腺素合成过程中有两个关键的合成酶,即胞浆型磷脂酶A2(cPLA2)和环氧合酶-2(COX-2)。孙刚在其前期工作中发现,糖皮质激素通过诱导羊膜这两个酶的表达,促进人羊膜前列腺素的合成。课题组对糖皮质激素诱导这两个前列腺素合成酶的分子机制分别进行研究后发现:在糖皮质激素诱导人羊膜成纤维细胞胞浆型磷脂酶A2和环氧合酶-2的表达中,细胞内信号转导途径环磷腺苷/蛋白激酶A激活导致的环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化发挥了关键作用。

  糖皮质激素对羊膜成纤维细胞反应元件结合蛋白通路的激活,依赖于对其上游G蛋白激活型?琢亚基合成的诱导作用,但在其他经典反应细胞类型中糖皮质激素对G蛋白激活型?琢亚基的合成没有诱导作用,这是糖皮质激素在不同细胞中对前列腺素合成影响不同的症结所在,也是糖皮质激素启动分娩的特色机制。

  在羊膜成纤维细胞,糖皮质激素还通过一种增强子结合蛋白(C/EBP)诱导其本身活化酶11?茁-HSD1的表达,由此产生的大量有活性的糖皮质激素可以呈正反馈形式不断促进前列腺素的合成,此发现与分娩启动的正反馈实质相符合。这为阐明人类分娩启动机制提供新的突破点。

  为防治早产设计新药提供思路

  “在认识到胎膜糖皮质激素和前列腺素生成的正反馈环路后,如何打断此正反馈环路就有希望成为寻找防治早产的新突破口。”孙刚说,“因此我们对维持妊娠的关键激素孕激素在当中的作用进行了研究。”

  该课题组研究发现,孕激素及其受体A亚型可以削弱糖皮质激素诱导人羊膜成纤维细胞这两种前列腺素合成酶的表达,而这种削弱作用分别是通过孕激素与糖皮质激素竞争受体和抑制糖皮质激素受体转录激活作用实现的。此研究结果为设计新药以阻截分娩启动子中前列腺素生成的正反馈环路提供了新的思路。

  该项研究的系列论文发表在美国临床内分泌与代谢杂志(JClin Endocrinol Metab)、美国分子内分泌学(Mol Endocrinol)和内分泌学(Endocrinology)等内分泌和生殖领域的国际权威杂志上,有关孕激素的研究结果被美国分子内分泌学杂志和美国医生网(MDlinx)以转化医学研究亮点向读者推荐,并被2011年美国妇产科年会遴选为大会发言。这一研究成果对全面了解人类的分娩启动机制并有针对性地设计防治早产的新型药物提供了新的思路。