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F1000推荐:致癌基因新角色

2012.7.22

  “F1000(Faculty of 1000 Medicine)”又名“千名医学家”,是由美国哈佛大学和英国剑桥大学等全世界2500名国际顶级医学教授组成的国际权威机构。

  近期在癌症研究领域,多名学者推荐了由德州大学MD Anderson癌症中心完成了的一项重要研究成果:发现一种诱发胰腺癌的遗传突变,在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色,这一相关成果公布在Cell杂志上。

  这种突变基因就是Kras,ras基因家族是一类与人类肿瘤密切相关的基因家族,其中包括H-ras、K-ras和N-ras,分别定位在11、12和1号染色体上。

  在ras基因中,K-Ras对人类癌症影响最大,它好像分子开关,当正常时能控制调控细胞生长的路径,发生异常时,则导致细胞持续生长,并阻止细胞自我毁灭。这种基因还参与细胞内的信号传递,当K-ras基因突变时,这一基因永久活化,不能产生正常的ras蛋白,使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变。

  F1000成员,来自Sanford-Burnham医学研究院的包星峰(Xingfeng Bao,音译)等两位科学家认为,这项工作首次提出了致癌基因Kras突变,与癌细胞增殖与生存有关的葡萄糖合成代谢,以及O型糖基化之间的一个分子关联,尤其是在胰腺导管腺癌中。这将为此类癌症的治疗提出一种可能的,更有效的治疗方法。

  在这篇文章中,研究人员研发了一种新型诱导Kras转基因:iKras(inducible Kras ),并培育带有这种基因的小鼠。这样研究人员就能通过注入多西环素(doxycycline),观察小鼠胰腺中Kras的表达启动,以及撤回着这种药物,来观察这一基因的关闭。

  代谢研究表明Kras中止将会导致葡萄糖代谢相互的中间物的减少,以及葡萄糖摄入降低,和乳糖生成,研究人员在转录分析中发现了这种与基因表达改变相关的代谢变化。

  这些受影响的葡萄糖中间物也存在于其它葡萄糖途径中,因此研究人员又分析了己糖胺合成途径(hexosamine biosynthesis pathway,HBP),以及磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway)——这两个途径都参与了细胞构建,比如DNA和RNA的组装。

  研究人员发现随着Kras基因表达中止,一种在许多细胞进程中扮演重要信号作用的步骤:通过HBP的蛋白糖基化水平降低,这种糖基化水平能在葡萄糖饥饿状态下出现。

  之后研究人员又通过抑制了Kras途径中各种组成成分,来分析代谢途径中重编程的哪些分子组分是促进胰腺癌的元件,结果发现抑制MAPK能起到 Kras中止在糖酵解,HBP,PPP中的部分作用。同时敲除iKras胰腺癌细胞中的Myc蛋白,也能减少糖酵解,HBP和PPP中代谢基因的表达。

  这些研究不仅发现致癌基因Kras能维持肿瘤,而且也帮助我们探索在完成形成了的肿瘤中,Kras究竟又是如何关闭的。

  “Faculty of 1000 Biology”创办于2002年1月,是一种在线科研评价系统,其推荐原则立足于论文本身的科学意义而非发表在什么杂志上。该系统根据全球2300多名资深科学家的意见,提供对近期发表的生物科学论文的快速评论,目的是帮助广大科研人员遴选和发现有价值的研究工作。该机构专家根据论文对当前世界生物医学和临床实践的贡献程度和科学价值,每年对全球SCI文章总数不足千分之二的优秀精品医学论文进行推荐和点评,并赋予“F1000论文”称号向医学界推荐,涵盖了医学各个学科,是一项很高的学术荣誉。

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