"超菌时代"来临 人类滥用抗生素埋下隐患

2010-8-24 17:08 来源: 生命时报
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  新发现报道 1791年,离圣诞节仅剩20天时,音乐史上最伟大的天才音乐家莫扎特,被细菌击倒,留下尚未完成的《安魂曲》撒手人间。

  那个冬天的维也纳城,许多年轻男子死于与浮肿相关的疾病,莫扎特也不例外。逝世前他严重浮肿,竟至无法上床休息。一些当时的乐迷也记录到,他全身浮 肿、背疼并有皮疹。在官方登记簿上,死亡原因写着“发烧和皮疹”。与其说这是最终诊断,不如说只是疾病表现出的症状。他到底患有何病?有人说是天妒英才, 也有人说他死于谋杀,真相到底是什么?

  莫扎特的新死因

  今年8月,美国《内科学年鉴》(Annals of Internal Medicine)刊发了荷兰、奥地利与英国学者的研究报告,爆出最新观点:莫扎特可能死于链球菌感染引发的肾衰竭。

  沿着这一思路回溯,莫扎特创作《安魂曲》时已出现喉咙肿痛现象——被链球菌感染的症状。作为一种化脓性球菌,链球菌在显微镜下呈现为串珠样,很像一 串糖葫芦。它十分危险,能引起各种化脓性炎症,从猩红热、丹毒到新生儿败血症、脑膜炎、产褥热以及链球菌变态反应性疾病。根据报道分析,莫扎特极可能是上 呼吸道感染链球菌,开始发热并伴有典型症状如皮肤丘疹。一至两周后突然出现肾小球肾炎,症状之一正是水肿,最终因肾衰竭而死亡。

  在1929年弗莱明(Alexander Fleming,1881~1955)发现青霉素前,人类长久笼罩于细菌独步天下的黑暗时代。换句话说,若非偶然、幸运或身体免疫系统强大,任何细菌感染均可能是致命的——莫扎特也难逃此劫。

  细菌和抗生素的军备竞赛

  事实上,对付链球菌感染的首选武器正是青霉素。遗憾的是,这仅是从理论上说。早在1967年,医生就发现肺炎链球菌对青霉素耐药了。所谓的细菌耐药,是指抗生素的过度或不合理使用,导致细菌对抗生素产生“免疫力”。简言之,这颇有些“道高一尺,魔高一丈”的意味。

  以“构建安全未来”为题的2007年版《世界卫生报告》也谈到,“另一种对公共卫生安全的威胁是病原微生物持续不断地演变,对一些原本有效地抗生素 产生耐药性,这是导致传染病死灰复燃的主要因素。通过自发的突变,和不同的类别之间的基因的交换和整合,细菌能够对抗生素产生耐药性。”有人曾打趣地把抗 生素比作税务局,偷税漏税人与税务局玩的是猫捉老鼠,抗生素也不例外——前脚刚研制出一种新抗生素,细菌紧跟着就产生耐药性。

  因此,即便现代人用抗生素治疗链球菌感染,也将颇费周折——不断加大抗生素剂量或换用其他种类抗生素。也难怪主持莫扎特死因研究的荷兰阿姆斯特丹大 学的理查德?泽赫姆(Richard H.C.Zegers)说道:“我认为可以把这种细菌与超级细菌耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)相提并论。”

  “超菌时代”已来临

  如果善于检索,你会发现MRSA始终与“吞噬”、“夺命”、“偷袭”、“恐怖”一类的阴暗词汇相连。MRSA真有如此可怕?

  MRSA是指对甲氧西林产生耐药的金黄色葡萄球菌。甲氧西林是1959年用于临床的半合成广谱青霉素,原本它能有效对付金黄色葡萄球菌,可临床使用 短短两年后,英国就出现了首例MRSA病人。随后,MRSA开始以惊人的速度在世界范围内蔓延,甚至遍布全球。据估计,每年大约有10万人因感染 MRSA 而入院治疗。

  其实,MRSA的毒性并不比普通的金黄色葡萄球菌更强,只是由于它对抗生素甲氧西林具有耐药性,才使得治疗更为困难。

  近年来流行的MRSA变种是于1997年在纽约首先发现的,它具有被称为PVL的毒性较强的毒素,病人感染后果会更为严重。以往,MRSA主要感染 住院病人,大多通过身体接触传播。通常,年纪较大、病情严重、皮肤有伤口或有管子通到体内(如导尿管)的人比较容易被感染,健康人的感染几率很低。现在, 新的变种似已能够感染健康人,并在美国出现多次小规模暴发。

  中国式滥用

  今年3月出版的《中华医学杂志》刊登的一篇文章,对中国抗生素的不合理应用敲响了一记警钟。该研究的组织者、上海交通大学医学院附属仁济医院钱家麒 教授,对上海17家二级以上综合性医院住院患者发生的急性肾衰竭(ARF)进行了流行病学调查,结果让人大吃一惊。在1200例各种原因的ARF中,药物 性ARF共347例(28.9%)。到底是哪些药物如此“毒辣”呢?

  你猜的没错,抗生素是为祸之首。结果显示,氨基糖苷类、头孢菌素类抗生素以及利尿剂、造影剂是最主要的肾毒性药物。其中,抗生素导致的ARF高达 166例(47.8%),几近半数。研究者在报告中说,“重视高危人群,重视合理用药可能有助于降低其发病率,改善预后(医生对疾病结果的预测)。”拯救 过无数生命的抗生素,在被滥用的今天,摇身一变,竟成了致命的药品。

  与此同时,很多医生都感叹,在美国买抗生素的难度可比买枪大!此言不虚。

  首先,抗生素属较严格管控的处方类药物,医生只能根据患者具体病情和细菌感染类型,开出相应的抗生素处方。一旦违规开方,就会收到警告甚至吊销执 照。而在国内,常见的现象倒是患者点菜样的要求医生开抗生素。大多医生会按照规章办事,为患者选择合适的抗生素,但也有部分医生本着“能开多开”的心态, 满足患者所需或多开药赚取回扣。

  其次,美国人去药店买抗生素,必须有医生的处方。这意味着,没有专业医生的许可签字,任何医院的药房或药店,是不会卖给你抗生素的。中国虽自 2004年7月1日起实施了抗生素“限售令”,但很多药店对此置若罔闻,一纸规定形同虚设。要知道,抗生素销售在药店收入中是大头,至少占据30%江山, 如此大蛋糕拱手相让,岂能容忍?此处插句题外话,近几年美国百姓也总结出“无处方抗生素购买宝典”,主要有四条:去宠物店买、开车去墨西哥、去民族市场/ 便利店、网购。

  毫无疑问,中国是名副其实的抗生素生产和消费大国。有数据为证:中国年消费抗生素原料药约15万吨,人均达138克(美国仅13克),每年因抗生素 滥用导致医疗费用增长800亿元,有8万人因抗生素不良反应死亡。打个比方吧,中国人大饕抗生素,每年消费掉近10座上海环球金融中心(投资83亿元); 另一方面,代价也十分高昂,每年被抗生素“谋害”的人,足以让上海八万人体育场满坑满谷。

  庆幸的是,今年1月9日,全国基层医疗机构抗菌药物临床合理应用培训计划启动,目的正式培训全国约4.5万名基层医生,指导他们合理应用抗菌药物。

  绝非万能之药

  抗生素被滥用,是因它早已被神化为万能之药,这与其既往对抗细菌感染性疾病的卓越表现密不可分。有资料显示,当今人类寿命较100年前增加了近 20 岁,这其中,抗生素功不可没——至少有10岁得益于抗生素的广泛使用。比如,我们都知道白求恩手指被手术刀划破,不慎感染葡萄球菌,最终死于败血症,年仅 49岁。一年之后,青霉素横空出世,正式用于临床。如果青霉素早点出来,白求恩也能用上的话,他就能继续为中国人民做贡献啦。

  然而,日常生活里,很多人仍习惯性地把抗生素当作消炎药使用。这到底有没有道理?要回答这个问题,首先得明白什么是“炎症”。医学上,炎症是指机体 对各种损伤因子刺激的一种防御反应,其四大表现为红、肿、热、痛,外加功能障碍。而刺激的种类很多,有生物性因子、物理化学性因子及免疫反应等。

  生物性因子多为病原微生物,如细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等。它们引起的炎症称为感染,也是炎症最常见的原因。与此相对应 的,物理化学性因子及免疫反应所引起的炎症,自然是非感染性炎症。这意味着,若简单地把抗生素视为消炎药,用来对付非感染性炎症,是绝对错误的做法。

  即便是感染性炎症,也得分门别类。抗生素能用以治疗细菌感染性疾病,却拿病毒感染性疾病没辙。换言之,抗生素算得上一种特殊的消炎药,却只对细菌感染引起的炎症有效果。若一有炎症就吃抗生素,而不去先弄清引起炎症的原因,真算不上高明之举。

  那么,感冒了是否应该吃抗生素?很多人也搞不清楚。事实上,感冒多由鼻病毒所引起,而抗生素不会杀死病毒。同样,对付眼下流行的甲型H1N1流感,储备再多的抗生素也没用。要知道,预防病毒性疾病最好方法是接种疫苗——提前获得抵抗力。

  因此,普罗大众需更新对抗生素的不正确认识,要知道抗生素绝非包治百病的万能药。苍蝇拍或大火炮都能置苍蝇于死地,前者性价比更高。对细菌感染性疾 病而言,抗生素选择亦有严格指证和标准:要只选对(简单、窄谱)的不选贵(高级、广谱)的;一种抗生素能搞定的,绝不选两种以上;能口服的绝不注射。因 为,过量的抗生素只会导致细菌耐药性的加速出现。

  不可再生资源

  即便如此,在抗生素和细菌的这场“猫鼠”游戏里,只要不断提高抗生素的强度和剂量,不是一样可以大获全胜?

  可惜的是,想法虽好,现实操作难度却不小。谁都知道,石油这种不可再生的矿物燃料,是现代工业的生命。但你不知情的是,抗生素在药物界也属于不可再生资源。

  现代科学所研发的抗生素,主要作用机制是干扰细菌生命周期的重要环节,如阻止细胞壁合成、干扰蛋白质合成等,从而将其杀死。原本,这些策略都算杀手 锏。可顽强的细菌会不断试错,通过偶然的基因突变或从其他细菌获得耐药基因,产生耐药性,具体表现为破坏、排出药物,或替换药物的作用靶点。

  今年10月,美国科学家文卡特拉曼·拉马克里希南(Venkatraman Ramakrishnan)、托马斯?施泰茨(Thomas A. Steitz)和以色列科学家阿达?约纳特(Ada E. Yonath)三人,就因“对核糖体结构和功能的研究”而荣膺本年度诺贝尔化学奖。具体点说,三位科学家采用X射线蛋白质晶体学技术,标识出构成核糖体的 成千上万个原子,构建了核糖体的三维立体结构。

  若把DNA视为细胞的指令官,核糖体无疑是具体执行者。没错,DNA上的指令就像是本艰深晦涩的密码纸,核糖体的任务就是准确无疑的翻译密码并予以执行,最终产品是蛋白质。换言之,核糖体又能被称为细胞内蛋白质的“合成车间”。

  核糖体与抗生素关系密切。这不仅因为,近半数抗生素通过抑制核糖体的某些特定结构,产生杀菌作用。其更深层意义是,核糖体立体结构的清晰无误,有助于新抗生素的设计研发,以应对当下日趋严重的耐药细菌。

  尴尬境遇

  然而,在人类研发出新的药物靶点或策略前,前景不容乐观。美国亚利桑那州立大学生物设计研究所乔治?鲍斯特(George Poste)警示:“到2010年,世界上有效的抗生素有可能用完,在开发对付‘超级细菌’的新药之前,人类可能至少有五年的时间无药可用。”

  的确,人类从未放弃过抗生素的研究,但近40年来,抗生素研发却落入了尴尬境地。从1962年喹诺酮类抗生素上市,到2000年恶唑烷酮类抗生素上 市,其间竟无任何新抗生素出现。美国哈佛大学生化与分子药理学教授克里斯多佛?沃尔什(Christopher T. Walsh)曾谈到,“抗生素开发难度较大,利润回报率却很低,因此制药公司不愿意开发抗生素;而现有抗生素的研发技术已经过时,要开发新抗生素必须有新 策略。”

  那么,抗生素研发为何陷入了如此境地?

  在美国,一种药物从实验室研究到最终上市销售,平均需花费12年时间;每5000种进行临床前试验的化合物中,只有5种能进入后续临床试验,最后只 有一种得以最终上市批准。抗生素研发成功率则更低,有数据显示约为百万分之一,与今年2月美法战略核潜艇在大西洋莫名相撞几率无异。

  此外,可用的药物资源越来越少,能用以提炼新抗生素的生物几已开发殆尽。要知道,用以对付病菌的抗生素,恰好来源于细菌或真菌合成的分泌物。人类已 筛选过上百万种细菌分泌物,有效的仅十余种。目前,放线菌内可兹利用的抗菌化合物,越来越难有突破性发现。从这个角度看,“抗生素矿”几近枯竭,人类似将 重回没有抗生素的史前时代。要命的是,人类与细菌的新竞赛却不在同一起跑线,变异耐药的细菌早已跑到在我们前面。不得不承认,抗生素枯竭时代业已来临! (必须提醒大家的是,上面这段说的是国外。在国内,抗生素可谓是制药企业最喜欢生产的拳头产品。据悉,抗感染药长期位居中国第一大临床用药地位,其中,抗 生素又占抗感染药90%的份额,2007年国内抗生素市场整体规模就达到大约600亿元。)

  生存还是毁灭

  对比一下吧。抗生素的历史不过80年,细菌在地球上已存在了几百万年。以短暂有涯对比上古地球,细菌无疑更具智慧。再仔细想想,抗生素从未消灭过任何一种疾病,微生物也从未因人类发明了抗生素而自行绝迹(天花除外)。在细菌面前,人类必须有自知之明,多多反省并警醒。

  普利策奖得主、美国女记者劳里?加勒特(Laurie Garrett)在《逼近的瘟疫》(The Coming Plague)一书中说:“利用高倍显微镜去观察微生物世界,就会看到一种疯狂的、拼命推挤的场面,那里的微生物不停得互相推搡,其速度之快、力度之猛, 相比之下,连午饭时间东京便道上匆匆的人流也显得十分缓慢了。可以想象,假如微生物真有胳膊的话,它们必会不停地推搡邻居,在永无休止的争斗中争取一块生 存之地。”

  微生物无疑是令人敬畏的!遇到敌人时,它们会紧紧抱团、一致对外——“交换基因,以对抗一种抗生素威胁。”毫无疑问,微生物也是生命一种,对外来入 侵会防守反击,耐药正是它们练就的本领。我们和它们生存于同一个星球,这世界是我们的,也是它们的,大家都是住客,不学着一起生存,就要一起死亡。

  今年,恰逢青霉素被发现80周年。抗生素让人类摆脱苦痛,见证奇迹所在,但超级细菌的频现、细菌耐药,又将人类置于现代医学的困境。年中,国内曾出 版一本《致命抗生素:中国超级细菌自述》,作者非医学专业人士,书中所述亦有插科打诨、过分夸大的嫌疑。但是,该书扉页的几句话却值得我们印记。

  “面对病菌,没有任何药物能够替代抗生素。抗生素的致命危害,完全是人类的滥用造成的。所以,无论抗生素有多少错误,它依然是生命的太阳。本书绝不赞成‘求医不如求己’。使用抗生素,必须要遵从医嘱。”

  当你准备使用抗生素时,请把上面这段话读三遍。