肿瘤血管真的那么重要？能作为靶点帮助开发抗癌疗法！
近年来，随着科学家们在癌症领域的研究进展，他们逐渐发现肿瘤血管或许能够作为开发新型抗癌疗法的靶点，当然，肿瘤形成的血管对于肿瘤的扩散和进展也至关重要，那么科学家们如何以肿瘤血管为基础来开发治疗癌症的新型疗法呢？本文汇总，小编对相关研究进行了整理，分享给各位！
【1】Nat Commun：新靶点或可抑制肿瘤血管增生
DOI：10.1038/ncomms15699
血管的主要作用是向其它器官输送氧气与养分，以排除废物。因此，血管内皮细胞能够对来自其它器官的信号产生反应。然而，这部分细胞同时具有负向的调控作用，从而抑制外界信号产生的影响。
其中一种蛋白叫做血管内皮生长因子受体（VEGFR1），该受体能够抑制来自VEGF蛋白的信号所引发的血管生成效应。最近，来自UNC McAllister心脏学研究所的Victoria Bautch等人研究了VEGFR1抑制血管生成信号的分子机制。相关结果发表在《Nature Communications》杂志上。
研究结果显示，VEGFR1是一类寿命极长的蛋白，在细胞中能够存在超过一天的时间。在这一段时间内，该蛋白能够在膜内外两侧进行缓慢的循环，抑制VEGF信号的传递。当VEGFR1在细胞表面与VEGF结合之后，能够发生降解反应。结果表明，该反应会同时造成VEGFR1的降解，从而将其清除出血管内皮组织。
在这一过程中，棕榈酸能够维持VEGFR1未结合状态下的稳定性，当VEGFR1与VEGF结合之后，将会导致棕榈酸的脱落，从而导致蛋白复合体的降解。这一过程受到一类负责棕榈酰化反应的酶调控。
【2】Science子刊：靶向肿瘤血管可提高癌症免疫疗法功效
doi：10.1126/scitranslmed.aak9670
最近，洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家发现，通过阻断调节肿瘤血管生长的两种蛋白质，可改善癌症免疫疗法的功效。
癌症免疫疗法旨在增强或恢复患者的免疫系统（主要就是T细胞）识别和攻击肿瘤的能力。然而，肿瘤可以采取数种策略来抵抗免疫攻击，使得癌症免疫疗法仅在少数患者中有效。例如，肿瘤可促使血管新生，以阻止T细胞到达肿瘤。现在，EPFL的科学家可通过两个蛋白靶点，重新编程肿瘤血管，来改善针对不同癌症类型的免疫疗法的疗效。这一研究以封面文章的形式，发表在《科学》子刊《Science Translational Medicine》。
这两个重要的靶点就是血管内皮生长因子A（VEGFA）和血管生成素2（ANGPT2）。肿瘤可产生这两种蛋白质，以刺激新血管的生长。因此，如果将VEGFA和ANGPT2阻断，则可抑制肿瘤血管的新生，限制肿瘤获取氧气和营养物质。
为此，科学家们开发了能同时靶向VEGFA和ANGPT2的双亲性抗体A2V，并在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中对其进行了测试。他们发现，A2V有着明显的抗肿瘤效果，比使用单独阻断VEGFA或ANGPT2的抗体更加。更重要的是，A2V还可抑制肿瘤的转移。
【3】Nature：华人科学家揭示免疫系统与肿瘤血管之间的作用机制，或引发免疫治疗新思路
doi：10.1038/nature21724
近日，《自然》杂志刊登了美国贝勒医学院华人科学家Zhang Xiang博士团队的研究成果，Zhang博士首次发现人体免疫系统与肿瘤血管之间的相互作用机制(1)，这可能会改变研究人员治疗癌症的思路。
1971年，哈佛大学波士顿儿童医院小儿外科医生Judah Folkman（1933-2008）在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上刊登了一篇颠覆传统认知的文章，根据自己多年的思考和研究数据，Folkman认为癌细胞在生长过程中会释放一些信号，促进新血管往肿瘤里长，为肿瘤的生长提供营养物质。基于这个理论，Folkman认为利用抗血管生成的疗法或可以治疗癌症(2)。
这个理论在今天看来是理所当然的，但在当时，肿瘤研究领域的大多数专家认为这是Folkman的突发奇想。32年之后的2003年，基于Folkman的肿瘤新生血管理论的「饿死肿瘤」疗法被《科学》杂志评为年度十大科技突破(9)。
近年来的研究表明，虽然癌细胞为了获取氧气和营养物质诱导血管生出了很多新血管，但是这些新生血管是有缺陷的(3)，它们不仅存在渗漏现象(4)，还在结构和功能上存在缺陷(5)。新生血管的这种缺陷，塑造了极具恶意的肿瘤微环境（氧气含量低，pH值低），同时癌细胞还可以更轻易进入血管，开启远距离转移。
【4】JCI：针对肿瘤血管特异性蛋白的疫苗
doi：10.1172/JCI67382
当与强大的敌人打交道时，有时候一个完全攻击并不是最好的方法。从长远来看，一个更有效的办法可能是针对支持系统，补充您的作战物资。近日，Abramson癌症中心和宾夕法尼亚大学一组研究人员通过采用一种新的DNA疫苗，不是通过攻击肿瘤细胞，而是瞄准肿瘤血管来杀死肿瘤细胞。该疫苗也间接诱导表位扩展(epitope spreading)，产生针对肿瘤本身的免疫反应。这项研究的结果发表在本月的Journal of Clinical Investigation杂志上。
以前的研究已经针对肿瘤血管生成开展，然而，针对血管的方法也可能会干扰参与伤口愈合和正常血管生成进程。研究者通过设计一种DNA疫苗，能专门针对TEM1（肿瘤内皮标志物），TEM1是过度表达在肿瘤，低表达在正常组织中的蛋白质。研究证明，通过靶向TEM1，疫苗可以减少肿瘤血管生成，增加肿瘤的缺氧，降低肿瘤的生长，Andrea Facciabene博士表示：我们的研究结果证实，我们直接针对肿瘤血管，也间接地通过抗原扩散，杀伤肿瘤细胞。
研究人员将DNA融合疫苗TEM1-TT注入小鼠，在三种类型癌症（乳腺癌，结肠癌和宫颈癌）小鼠模型中，接种TEM1-TT DNA疫苗的小鼠肿瘤的形成被延迟或被预防。具体地，他们发现，小鼠的肿瘤生长受到抑制，肿瘤血管的形成减少，免疫细胞浸润肿瘤增加。
【5】Nat Commun：治疗癌症新思路：移除对肿瘤血管形成关键的蛋白
doi：10.1038/ncomms8286
近日，来自利兹大学等处的科学家通过研究发现，一种特殊蛋白或可诱发乳腺癌中肿瘤血管的生长，从而促进乳腺癌扩散到大脑中，而乳腺癌向大脑中扩散是其最常见的一种扩散手段，相关研究发表于Nature Communications上。
研究者Georgia Mavria表示，通过抑制小鼠模型中DOCK4蛋白，肿瘤血管中的特殊部分就不能够快速形成，从而就会降低肿瘤的生长速度，我们想通过研究阐明肿瘤形成和生长的机制，而本文研究为我们阐明了一种重要的指示器，来帮助阐明该蛋白如何影响大脑中次级乳腺肿瘤的生长，为后期开发新型疗法来抑制乳腺癌向大脑中扩散提供了新的研究思路。
研究者表示，两种蛋白DOCK4和DOCK0的复合体对于血管内腔的形成非常重要，而抑制血管内腔的形成则可有效抑制肿瘤的发展；正常情况下，当乳腺癌扩散到机体其它部位时，其都会驱动新的血管来补给肿瘤，从而导致肿瘤快速发展而难以治疗。而这项研究中研究者揭示了肿瘤血管形成的复杂过程如何被有效控制，如果研究者可以找到一种新型策略来降低向肿瘤的血液供给，那么或可有效抑制癌症的发展和扩散。
【6】Science子刊：重磅级发现！特殊血管或能增强抗肿瘤免疫疗法的效力
DOI：10.1126/scitranslmed.aak9679
近日，来自Flanders生物技术研究所等多个机构的研究人员通过研究表明，抗血管生成疗法能够帮助改善免疫增强疗法，而将这两种疗法相结合或能促进特殊血管生长，并且运输抗癌免疫细胞进入肿瘤发挥抵御癌症的作用，从而就能够使得疗法变得更加有效同时患者的生存期更长。相关研究刊登于国际杂志Science Translational Medicine上。
持续性的血管发生和免疫系统的抑制是癌症发生的标志，越来越多的证据表明，这两种活动是相关的，抑制肿瘤血管生长的疗法通常在临床上用来抵御艾恒，但其仅能有效治疗很少一类癌症患者；近来研究者在很多临床试验中利用免疫检查点调节子抑制剂能够成功刺激机体免疫系统，比如抵御程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体的抗体等。然而仅有一小部分接受治疗的患者对这些免疫疗法产生了反应，这就强调研究人员需要鉴别出能够增加癌症患者对疗法反应率的新型策略。研究者认为，抗PD-1疗法能够致敏并且延长抗血管生成疗法的效率，相反，抗血管生成疗法也能够改善PD-L1疗法的效率。
【7】Nature：重磅！肿瘤血管与免疫系统相爱相杀
doi：10.1038/nature21724
一些癌症疗法旨在通过影响滋养肿瘤团块的血管来阻止肿瘤生长，而其他的癌症疗法旨在作用于免疫系统来清除肿瘤。如今，在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员发现肿瘤血管和免疫系统影响彼此的功能，并且提出将癌症疗法中的这些双边影响考虑在内可能会改善治疗结果。相关研究结果于2017年4月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming”。
论文通信作者、贝勒医学院莱斯特与苏-史密斯乳腺中心分子与细胞生物学副教授Xiang Zhang博士说，“癌变肿瘤的特征之一是它们能够触发新血管形成（被称作血管新生）来给生长中的肿瘤细胞团块供应氧气和营养物。旨在阻断血管新生让肿瘤饥饿的疗法能够延缓它的生长，但是它们也产生不想要的副作用：肿瘤恶化和抵抗治疗。”
为了更好地理解这种明显的矛盾之处，Zhang和同事们更加细致地研究了乳腺癌中的肿瘤微环境。
【8】以色列新型抗癌药物有望彻底阻断肿瘤血管生长
癌性肿瘤通过血管释放化学信号从而刺激新血管生成，为肿瘤带来在人体内生长所需的营养和氧气。多年来，科学家一直致力于寻找能抑制癌性肿瘤血管生成从而克服癌症的方法。血管生成抑制剂是目前结肠癌、脑癌、肺癌和肝癌等多种癌症的标准治疗方法。然而，科学家仍在寻求更有效、副作用更少的药物，让癌症患者将可以跟艾滋病患者一样携带肿瘤得以存活。
以色列生物科技公司Vascular Biogenics表示其新技术已能够追踪癌性肿瘤血管并阻碍其生长。
该公司的旗舰药物VB-111可以靶向治疗多形性成胶质细胞瘤。“这种致命性脑肿瘤没有治疗方法。” Vascular首席执行官、特拉维夫大学教授、Sheba医疗中心医生德罗尔·哈拉茨（Dror Harats）说道，“我们发现了一个基因引擎，能够将破坏性基因导向血管，阻止其生长。”哈拉茨于2000年在以色列拉马特甘成立了Vascular。
“肿瘤十分狡猾，他们能分泌20种介质刺激新肿瘤血管的形成。因此，试图阻止个别介质作用不大。”哈拉茨在接受采访时表示，“我们采取了另一种方法——在肿瘤试图形成这些新血管时，我们激活一个只靶向生成这类血管的致命基因。”
【9】Nature子刊：巨噬细胞“不务正业” 形成血管促进肿瘤生长
doi：10.1038/srep36659
斯科里普斯研究所的科学家们最近找到了一种通过靶向巨噬细胞限制肿瘤生长的方法。这项研究发现巨噬细胞可以进入肿瘤形成新的血管样结构，这些管道网络或可帮助运送氧气和营养成分促进肿瘤生长。相关研究结果发表在国际学术期刊Scientific Reports上。
正常情况下血管由内皮细胞形成，肿瘤细胞可以诱导内皮细胞形成新血管带来富含氧气和营养成分的血液。最近研究发现不是所有的血管都由内皮细胞组成，在肿瘤中非内皮细胞的其他细胞类型也可以形成血管样结构，并且在成胶质细胞瘤，乳腺癌和黑色素瘤等实体瘤中都可以观察到这种结构，研究认为这种结构的形成归因于肿瘤中的癌症干细胞。
在这项研究中，研究人员发现巨噬细胞可以在肿瘤中直接形成类似血管的管道结构，在其他低氧环境中也可以形成。巨噬细胞是免疫系统中的关键成分，能够识别并攻击外来入侵者和癌细胞，但是巨噬细胞也会在肿瘤环境中发生重编程促进肿瘤生长。
【10】Theranostics ：肿瘤血管生成抑制剂为什么疗效不佳？
DOI：10.7150/thno.16767
一项由维也纳医科大学和匈牙利及瑞典的科学家合作的新研究首次证明抑制肿瘤血供的药物（血管生成抑制剂）疗效不佳的原因可能是由于药物很难渗透到肿瘤组织的最小血管中。
血管生成指已有血管生出新血管的过程，这个过程促进了肿瘤的生长，因为肿瘤生长需要氧气和营养物质。因此一些药物通过抑制肿瘤血管生成而抑制肿瘤。但是这些药物的疗效并不持久，甚至有些肿瘤对这些药物毫无反应。这种肿瘤对血管生成抑制剂的耐性是目前临床中常见的问题。而这项新研究表明这些血管生成抑制剂在不同肿瘤组织中的渗透差异很大，这意味着仅仅只有一些肿瘤中的药物浓度可以达到有效浓度。
在这项跨国研究中，研究人员采用五种血管生成抑制剂治疗了患肿瘤的小鼠。通过使用一种叫做基质辅助激光解吸电离质谱分析（MALDI-MSI）的技术，研究人员检测了肿瘤中的药物浓度及分布，并将这些数据与治疗疗效进行了相关分析。
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项目成果
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项目成果
