生化与细胞所揭示调控起始性DNA甲基化发生的新机制

2011-8-12 23:01 来源: 中国科学院
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  最近一期的《细胞研究》(Cell Research)以封面文章的形式发表了中科院上海生命科学研究院生化与细胞所徐国良研究组在研究起始性DNA甲基化发生机制方面的新进展(Cell Res. 21: 1172-1181, 2011)。同期杂志就此新进展发表了评论性文章(Cell Res. 21: 1155-1156, 2011)。

  DNA甲基化是一种非常重要的表观遗传标记,在哺乳动物的多种生理活动,包括基因印迹、X染色体失活、逆转座子等寄生DNA的沉默、基因组稳定性的维持及组织特异性基因的表达调控等方面发挥着至关重要的作用。DNA甲基化谱式是在胚胎发育过程中逐步建立起来的,不同组织类型的细胞具有不同的甲基化谱式。DNA甲基化谱式的紊乱导致了多种神经退行性疾病以及癌症的发生。那么哺乳动物细胞是如何精确调控DNA甲基谱式建立的呢?这是表观遗传学领域的一个基本问题,也是热点问题。

  在徐国良研究组的这项研究中,李滨忠博士与黄晸博士等揭示了另外一种非常重要的表观遗传标记——组蛋白修饰在调控起始性DNA甲基化发生过程中发挥的重要作用。他们发现,起始性DNA甲基转移酶Dnmt3a通过其PHD结构域特异性地识别并结合第4位赖氨酸(lysine 4,K4)不甲基化的H3尾巴,而K4三甲基化阻碍了这种特异性地结合。体外酶活实验显示,K4不甲基化的H3多肽可以显著刺激Dnmt3a的体外酶活。这提示Dnmt3a的PHD结构域与催化结构域之间存在异构调节作用。通过点突变的方法破坏PHD结构域与催化结构域间的异构调节导致Dnmt3a不能响应H3多肽介导的酶活刺激,同时也导致ES体外分化过程中Dnmt3a甲基化Oct4等基因启动子能力的丧失。

  这些结果提示,在起始性DNA甲基化发生过程中Dnmt3a在募集至靶位点后,通过其PHD结构域探测其结合的染色质区域的组蛋白H3K4的甲基化状态。当H3K4处于不甲基化状态时,启动DNA甲基化的发生;当H3K4处于三甲基化状态时,DNA甲基化则不能发生。这是一种全新的调控机制,在分子层面上将与表观遗传调控密切相关的两种染色质修饰联系在一起,同时也为针对DNA甲基化紊乱的癌症治疗提供了新的思路。

  这项研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委以及中国科学院的经费支持。