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中科院CellRes发布抗病毒蛋白研究新成果
来自中科院生物物理研究所、武汉大学和北京大学的研究人员在新研究中通过解析抗病毒蛋白ISG54的晶体结构，揭示了新的RNA结合结构以及潜在的作用机制。相关研究论文发布在7月24日的《细胞研究》(Cell research)杂志上。
文章的通讯作者是中科院生物物理所的刘迎芳研究员，其主要研究方向为衰老与凋亡相关蛋白的结构生物学研究。此项研究是与武汉大学舒红兵院士组合作完成。生物物理所的杨震霖，梁欢欢和武汉大学的周倩为文章的共同第一作者。该项研究课题得到了科技部，国家自然科学基金委和中国科学院的资助。
I型干扰素(IFN)可通过刺激称之为干扰素诱导基因(interferon-stimulated genes ，ISG)的各种抗病毒基因表达阻止病毒复制，其中包括了干扰素诱导基因56( ISG56)家族成员。人类ISG56家族成员有4个：ISG54 (IFIT2), ISG56 (IFIT1), ISG58 (IFIT5)和ISG60 (IFIT3)，它们之间有着重叠的功能但诱导模式各不相同。过去的研究证实在病毒侵入时ISG56家族成员在阻止病毒复制和调控细胞功能中起着非常重要的作用，然而目前对于它们基本的分子机制还不是很清楚。
近年来对于这一蛋白质家族机制的研究生成了大量不一致的结果。早期的研究表明ISG54 和ISG56可与翻译起始因子eIF3e 和eIF3c相互作用抑制翻译。后来又有人发现ISG56家族蛋白是通过识别缺失2′-O甲基化的病毒mRNA来抑制病毒。近期，有研究报道称ISG56 是通过5′-三磷酸RNA结合能力来抑制病毒复制。此外，还有人提出ISG56家族蛋白参与了诸如IFN信号、凋亡抑制和细胞迁移、炎症过程中细胞生成调控等细胞过程。尽管这些结果提供了对ISG56家族成员的抗病毒功能机制的重要理解，还需要更详细的结构信息来深入阐明这些功能的分子机制
在这篇文章中，研究人员解析了人类ISG54的晶体结构，发现其具有一种全新的RNA结合蛋白结构，该结构含有9个 tetratricopeptide repeat-like 结构域，形成domain-swapped 二体。ISG54的C端折叠成一个超螺旋结构，可以用来结合病毒mRNA。这些RNA结合位点的关键残基被突变以后，ISG54会丧失其RNA结合能力和抗病毒功能。在研究中意外的发现，ISG54对于RNA的序列具有很强的选择性，其倾向于结合富含AU的RNA，这种结合并不依赖于mRNA Cap 和5’三磷酸化特征。进一步的研究表明，ISG54可以结合细胞因子蛋白mRNA非编码区的ARE序列，由于ARE对于调节mRNA的稳定性有重要作用，研究人员推测这可能是ISG54发挥细胞功能的关键。
作为ISG56家族蛋白的第一个结构，该项工作对于解释ISG56家族成员的功能机制具有重要意义。
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