关注公众号

关注公众号

手机扫码查看

手机查看

喜欢作者

打赏方式

微信支付微信支付
支付宝支付支付宝支付
×

《Cell》逆转明星基因致癌传统认知

2012.9.27

  科学家们早就知道在肿瘤细胞中,MYC蛋白产物c-Myc水平增高与包括转移速度增加、复发和死亡率在内的不良临床结果相关。尽管数十年来的研究生成了关于这一主题数以千计的文章,然而直到现在都始终未能精确地解释c-Myc是如何在广泛的肿瘤类型中发挥效应的。

  从大规模研究中涌现出的流行理论是在肿瘤细胞中,c-Myc影响了特异基因或数组基因的表达――这些所谓的Myc靶向基因被选择性激活或抑制,导致了异常的细胞行为。然而现在怀特黑德研究所成员Richard Young实验室的研究人员正在消除这一普遍认为的观点,他们证实在多种癌症类型的肿瘤细胞中c-Myc表达增高扩大了所有表达基因的活性。结果表明高水平的c-Myc发送了一个肿瘤细胞的基因表达程序进入超速驱动。转录显著增高,使得恶性细胞压制了通常可能妨碍生长和增殖的因子。这一惊人的研究发现发表在本周的《细胞》(Cell)杂志上,提供了一个简单巧妙的解释单个蛋白是如何在如此许多不同类型的癌症中具有这样的深刻影响的。这一新发现的机制或许也有助于科学家开发出新型治疗方法破坏c-Myc活性。

  麻省理工学院生物学教授Young说:“MYC在大多数癌症中是一种关键的驱动子。现在我们知道了c-Myc的作用机制,我们可以寻求这一机制的组成元件作为潜在的药物靶点。本研究为寻找一种下药途径创造了一个更强有力的推动力。”

  阻碍c-Myc活性的一个潜在缺点是它在正常细胞分裂中发挥了重要作用。这一作用是如此的强大以致细胞共同进化出了一条紧急死亡信号来帮助将c- Myc表达维持在检查点。如果在另外的正常细胞中c-Myc生成失控,细胞会通过一种称为凋亡的过程立即自杀。但是在癌细胞中c-Myc过度生成,这一自杀信号受损,使得细胞得以生存和增殖。

  论文的共同作者、Young实验室的研究生Charles Lin说:“MYC是癌症中最解除控制的基因。它被称作是坏男孩,瑞士军刀和万金油,这是因为根据以前的研究,它可以在癌细胞中做一切的事情。但是大多数归于MYC的不同属性都是相互对立或看似不相兼容的。

  早前的研究确定了c-Myc是胚胎干细胞中一个重要的转录调控因子,受到推动Young实验室开始将焦点放在癌细胞内的c-Myc活性上。实验室成员发现因为c-Myc表达在这些细胞中增高,蛋白质附着到所有活性基因的启动子和增强子上,由此扩大了活性基因的转录。这一增强的转录生成了具有能够改变正常细胞功能的过量RNAs和蛋白质的膨胀细胞。研究人员在包括伯基特淋巴瘤(Burkitt"s lymphoma)、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和多形性胶质母细胞瘤等一大堆癌症的细胞中观察到了这一现象。

  论文的共同作者、Young 实验室博士后研究人员Jakob Lovén 说:“之前的研究现在具有了意义――最后!我们的研究提供了一条途径统一所有人看似矛盾的数据。我认为这真的很好。不再会说‘你们都错了,’我们会说‘你们都是对的,这就是原因。’就迄今为止描述的生物学而言该模型具有很多的意义。”

  随着更好地了解c-Myc能够造成如此多损害的机制,Young实验室正将努力转向破坏c-Myc活性。过量生成c-Myc的癌细胞与不良临床结果相关,它们依赖于c-Myc存活可能代表了一个“阿基里斯之踵”。当在体外这些“Myc成瘾”细胞被剥夺c-Myc,即便是很短的时间,它们也会死亡。在小鼠中的研究证实剥夺这一蛋白的Myc成瘾细胞显著缩小。尽管c-Myc在正常细胞分裂,尤其是在肠和血液等具有快速细胞更替的组织中发挥必要的作用,这些小鼠的研究表明如果在一段时间后修复c-Myc活性,正常组织会很快地复原,而肿瘤则无法重新站稳脚跟。

  论文的共同作者、Young 实验室博士后研究人员Peter Rahl 说:“因此我们现在认为如果药物能够只轻微下调转录的水平,这或许对于Myc成瘾的癌细胞有可能是灾难性的。你不需要消除所有的转录,因为那将会危害你其他的细胞。因此我们希望我们的模式将向我们显示出创造一个治疗性窗口使Myc成瘾细胞无法适应较低水平转录的途径。”

推荐
热点排行
一周推荐
关闭