JBC:蛋白核心序列对致病机理的影响

2013-7-10 10:33 来源: 生物通
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  来自中科院生化与细胞所等处的研究人员发表了题为“Structural Transformation of the Amyloidogenic Core Region of TDP-43 Protein Initiates Its Aggregation and Cytoplasmic Inclusion”的文章,利用多种技术方法解析了TDP-43蛋白核心序列,从中发现TDP-43蛋白C-端区域的淀粉样核心序列是TDP-43蛋白在病理情况下形成积聚和包涵体的一个重要因素,这将有助于揭示神经退行性疾病病理发生过程。这一研究成果公布在JBC杂志上。

  领导这一研究的是上海生科院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究员,其研究组主要研究方向是蛋白质错误折叠、淀粉样积聚和降解作用的分子机制及与神经退行性疾病的关系。

  胡红雨研究组此前曾阐明了TDP-43蛋白的35-KDa裂解片段TDP-35是其在细胞质内形成包涵体的主要原因,并且包涵体的形成引起该蛋白质参与RNA加工功能的改变 (Che-MX,et al. FASEB J,2011, 25: 2344)。

  在这一基础上,研究人员利用生物化学和细胞生物学方法首先鉴定出TDP-43蛋白C-端区域的淀粉样积聚核心序列。利用核磁共振法解析了该核心序列形成螺旋-转折-螺旋的结构;用圆二色性谱研究发现,随着积聚过程的发生,该核心序列的结构由α-螺旋转变为β-折叠。

  体外研究表明,野生型TDP-43容易积聚并形成沉淀,而突变或缺失此核心序列的TDP-43则不容易积聚和沉淀。类似的,野生型TDP-43通过裂解成TDP-35片段,容易在细胞质内形成包涵体,而核心序列突变或缺失的TDP-43在细胞质内形成包涵体的能力大大降低。

  肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和额颞叶变性(Frontotemporal Lobar Degeneration,FTLD) 是两类临床表征相似的神经退行性疾病,主要病理特征是神经元的退化,而且在这些神经细胞内检测到大量包涵体的存在。

  这项研究指出淀粉样积聚核心序列是TDP-43蛋白在病理情况下形成积聚和包涵体的一个重要因素,加深了人们对于细胞内包涵体形成和这两类神经退行性疾病病理发生过程的认识。

  去年胡红雨研究组还曾发表文章,应用氧化还原敏感的Gaussia荧光素酶和绿色荧光蛋白GFP,报告融合蛋白所处的不同氧化还原环境,从而鉴定目标蛋白质在细胞内的亚定位及其拓扑结构。