Nature解开糖尿病药物抗癌之谜

2014-3-18 16:27 来源: 生物通
收藏到BLOG

  数年来,一类被称作为双胍类的抗糖尿病药物证实与某些抗癌特性有关联。一些回顾性研究表明,广泛应用的糖尿病药物二甲双胍可以使某些癌症患者受益。尽管存在这一有趣的关联,人们一直以来却并不清楚二甲双胍是如何发挥它的抗癌效应的,更重要的是它会在哪些患者中发挥这一效应。

  现在,来自Whitehead研究所的科学家们开始解开这一谜团,确定了一条使得癌细胞能够在低葡萄糖环境中存活的重要线粒体信号通路。通过寻找这一信号通路发生缺陷或是葡萄糖利用受损的癌细胞,科学家们可以预测哪些肿瘤将会对已知抑制这一线粒体信号通路的抗糖尿病药物敏感。这项研究工作在线发表在本周的《自然》(Nature)杂志上。

  为了研究癌细胞在癌性肿瘤低葡萄糖环境中生存的机制,Whitehead研究所成员David Sabatini实验室的博士后研究人员Kıvanç Birsoy和Richard Possemato,开发了一种环绕细胞不断循环低营养物培养基的系统。在这一系统内测试的30%的癌细胞系几乎都不受葡萄糖缺乏的影响。少数细胞系旺盛生长及快速增殖,而另一些则竭力挣扎。这些细胞系对于葡萄糖缺乏产生这样不同的反应令人费解。

  Possemato说:“没有人真正了解癌细胞为什么会有这些反应,它们对于肿瘤形成是否重要。我们发现的这些改变作为对低葡萄糖做出这种响应的基础,它们的癌症相关性仍需要进一步地展开研究。”

  Birsoy和Possemato想知道,是否能够利用某些癌细胞对于低葡萄糖环境敏感来攻击肿瘤。他们在极度困窘的细胞中筛查了受到抑制时提高或进一步阻碍细胞生存率的基因。筛查标记出了一些与葡萄糖运输和线粒体中氧化磷酸化代谢信号通路相关的基因。细胞的发电所——线粒体是一种带有自身DNA的膜结合细胞器,其中包含有控制氧化磷酸化的基因。

  Birsoy和Possemato推测,这些基因发生突变的癌细胞在正常条件下使得它们的线粒体超负荷。当置于严苛的低葡萄糖环境时,线粒体竭尽全力,细胞受损。如果情况确是如此,这一假设表明已知作为氧化磷酸化抑制剂的双胍类,有可能通过将线粒体推至极限,进一步损害线粒体功能,损伤了癌细胞。

  他们首先在体外对13种葡萄糖利用缺陷及线粒体DNA突变的细胞系进行了假设测试。相比于对照细胞,这些对低葡萄糖敏感5-20倍的细胞对于苯乙双胍(一种比二甲双胍更有效的双胍类药物)更为敏感。Birsoy和Possemato随后在移植低葡萄糖敏感癌细胞衍生肿瘤的小鼠中检测了苯乙双胍的效应。这一药物抑制了肿瘤生长。

  Birsoy 说:“这些结果表明,可以利用线粒体DNA突变和葡萄糖输入缺陷作为双胍类敏感性的生物标记物,确定一名癌症患者是否有可能从这些药物中获益。这是第一次有人证实,包括二甲双胍和苯乙双胍在内的这类药物通过影响线粒体对癌细胞发挥直接细胞毒性效应。”

  为了证实他们提出的生物标记物的精确度,Birsoy和Possemato希望能够对以往的一些临床实验进行分析看看带有这些生物标记物的癌症患者相比于没有这些生物标记物的患者接受二甲双胍治疗是否会生存得更好。