NEJM：基因组分析解析一种高危白血病亚型
最近，美国圣裘德儿童研究医院进行的一项多机构研究表明，在患有最常见急性淋巴细胞白血病（ALL）的年轻人当中，有超过四分之一的人为一种预后不良的高危亚型，这种白血病亚型的患者，可能从广泛用于其他成年人更常见白血病治疗的药物获益。相关研究结果发表在最近的《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。
ALL是最常见的儿童癌症。本研究主要集中在一种ALL亚型，称为费城染色体样ALL（Ph-like ALL）。在2009年，圣裘德科学家与儿童肿瘤学组织（COG）合作，首次在儿童中描述了Ph-like ALL亚型。本研究发现，Ph-like ALL的患病率随着年龄增长而升高，这种亚型与预后不良有关。该研究对1725名1到39岁之间最常见ALL患者（涉及称为B细胞的白血细胞，因此称为 B-ALL），进行了详细的基因组分析。
研究人员还使用下一代测序，来确定引起Ph-like ALL的遗传学改变，包括一些以前与癌症没有关联的基因。结果强调了Ph-like ALL的遗传多样性，但也表明，这些遗传学改变可影响数量有限的生物信号转导通路。这些通路可调节基因控制细胞的生长和增殖，在癌症中这些细胞是被破坏的。
这些研究结果，结合圣裘德儿童研究医院和其他结构以前的工作，为确定酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是否能帮助改善患者预后的临床试验，奠定了基础。解决这些问题的一项全国性研究，预计在今年晚些时候或2015年初开始。通过靶定激酶，TKIs能够比化疗药物更准确地杀死癌细胞。
本文通讯作者、圣裘德儿童研究医院病理学系成员Charles Mullighan博士指出：“我们发现，Ph-like ALL是跨越各种年龄阶段的一种常见疾病，我们确定了新的基因组变化，集中在易受酪氨酸激酶抑制剂治疗影响的少量信号通路。这些研究结果，为有助于改变患者（不论其年龄）预后的临床试验，起了带头示范作用。”
TKIs，包括像dasatnib和imatinib这样的药物，被广泛用于治疗成人更常见的其他白血病类型。这些药物也被用于少数Ph-like ALL患者。本研究报道了8名此类疾病患者的经历，包括7名儿童，他们在不同的医疗中心接受治疗。这些患者虽然接受了化疗，但白血病仍然持续。当把TKI 添加到治疗方案当中之后，每名患者都出现了戏剧性的好转。有5名患者仍然停留缓解期，具有检测不到的肿瘤。
本文通讯作者、科罗拉多大学医学院儿科教授、COG ALL 委员会主席Stephen P. Hunger博士称：“这些结果非常令人兴奋，为我们在少数ALL儿童和青少年中开展临床试验、检测TKIs加化疗的治疗效果，铺平了道路。”COG和圣裘德的研究人员计划检测800名每年都参与COG ALL临床试验的儿童，以发现哪些人会从这种治疗方法受益。这项临床试验预计将在今年或2015年初开放。
Ph-like ALL被认为是一种Philadelphia (Ph)染色体重排，它与ALL的一种不同亚型有关。Ph阳性和Ph样ALL亚型都有相似的基因表达模式，但是Ph-like ALL患者缺乏BCR和ABL1基因的融合——这是Ph-positive ALL的一个特征。
在这项研究中，患有标准风险B-ALL的1到9岁儿童中，10%为Ph-like ALL。在21到39岁的患者当中，这个百分比随着年龄的增长而上升。目前一项工作正在确定老年人当中的发病率。
不管他们的年龄多大，与其他B-ALL患者相比，Ph-like ALL患者在疾病发现5年后都较少可能会健康活着。儿童、青少年和年轻成年Ph-like ALL患者的总体存活率是62%，而相同年龄的其他B-ALL患者则是91%。Ph-like ALL患者的无白血病存活率约为47%，而其他患者则为83%。
为了寻找引起Ph-like ALL的遗传变化，研究人员对42名患者进行了全基因组测序和额外测序，其中包括来自136名患者白血病细胞的RNA。研究人员发现，91%的Ph-like ALL患者有染色体重排或其他的遗传改变，可激活细胞因子受体或激酶信号。圣裘德研究人员开发出一种称为CICERO的分析工具，对于遗传变化的确定起着关键作用。激酶是充当细胞中开关的酶。细胞因子受体可调节细胞如何响应称为细胞因子的生长因子。
圣裘德博士后研究人员Kathryn Roberts博士称：“我们发现了Ph-like ALL的几个新亚型，它们的特点是，细胞因子受体或激酶基因发生了改变。”她和圣裘德计算生物学系的研究科学家Yongjin Li博士，是该论文的共同第一作者。
有证明表明，几种新发现的Ph-like ALL亚型，易受TKIs及其他靶向治疗的影响。例如，约12%的患者有ABL1、ABL2、CSF1R和PDGFRB重组基因，众所周知它们都对dasatnib和相关TKIs有反应。
其他许多Ph-like ALL患者有JAK2、EPOR重排基因和其他基因，可通过药物ruxolitinib靶定。Ruxolitinib药物被批准用于骨髓障碍治疗，研究人员正在研究将其用于治疗各种癌症。
