山大齐鲁医院JBC发表胶质瘤新成果

2014-3-07 13:06 来源: 生物通
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     报道:在2014年3月5日《The Journal of Biological Chemistry》杂志在线发表的一项研究中,山东大学齐鲁医院李刚教授带领的研究小组发现,一种植物天然产物——葫芦素I,可在体内和体外诱导恶性胶质瘤的保护性自噬。该研究结果为葫芦素I介导的GBM细胞死亡背后的分子机制,提供了新的见解,并有望为罹患GBM的患者带来有效的疗法。

  包括神经胶质瘤在 内的多种肿瘤,都表现出信号转换器和转录激活因子3(STAT3)的异常激活,其对于恶性转化和肿瘤细胞的存活具有举足轻重的作用,阻断STAT3的异常 激活,可抑制肿瘤的生长和存活,诱导细胞死亡,而对正常细胞只有很少的副作用。因此,抑制STAT3的活性,被认为是一种有效的癌症治疗方法。

  葫芦素I(Cucurbitacin I)是葫芦素家族中的一员,是从不同的植物种属中分离的植物天然产物,如葫芦科和十字花科。可选择性抑制JAK2/STAT3的活性,几个世纪以来在中 国、印度、巴西和秘鲁被用作民间医药。越来越多的证据表明,葫芦素I对多种类型的肿瘤细胞具有强效的抗癌作用,例如乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤 和神经胶质瘤,可显著提高肿瘤免疫治疗的作用。天然产物用于疾病治疗的相关新闻:天然真菌产物可提供老年痴呆症疗法。

  多形性成胶质细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM),被世界卫生组织列为IV级星形细胞瘤,是最具侵略性的神经胶质瘤形式,占所有神经胶质瘤的54%。即使通过手术、化疗和 放射疗法相结合,GBM患者只在中位生存时间(大约12到14个月)内有极小的改善,或者5年的生存率(小于5%),因此迫切需要新的治疗方法来改善他们 的预后。因为在GBM中,JAK2/STAT3作为肿瘤细胞存活、增殖和侵袭的一个关键驱动器,已经引起研究人员的很大关注,所以可以利用它来开发一种新 的GBM疗法。

  巨自噬(Macroautophagy,以下简称自噬),被称为程序性细胞死亡类型II,具有重要的稳态作用,介导功能障碍的或受损的细胞器的移 除,这些细胞器在细胞新陈代谢中被消化和回收;因此,可以在代谢应激条件下维持癌症的生存,介导对抗癌疗法(如放射、化疗和一些有针对性的疗法)的抗性。 越来越多的证据表明,抑制自噬可促进癌细胞死亡,并加强各种抗癌疗法的疗效,表明自噬作为一种机制能够使肿瘤细胞挺过抗肿瘤药物的治疗而存活下来。用自噬 抑制剂(例如氯喹)或敲除重要的自噬基因(beclin-1,ATG基因)治疗这些细胞,可导致增强疗法诱导的细胞凋亡。这些研究结果已经引起多个临床试 验的启动,这些试验将自噬抑制剂和多种癌症类型的化疗药物结合起来。

  这项研究结果表明,葫芦素I能够诱导自噬和细胞凋亡。研究人员发现,GBM细胞接触葫芦素I后,通过激活bcl-2家族蛋白,引起了显著的凋亡细胞 死亡。用葫芦素I治疗细胞,能够上调Beclin 1表达和触发自噬体的形成和积累,以及LC3I到LC3II的转换。在葫芦素I诱导的自噬过程中,AMPK/mTOR/p70S6K通路(而不是PI3K /AKT通路)也被激活,并伴随有HIF-1α的降低。FG-4497诱导的HIF-1α稳定超表达,能够阻止葫芦素I诱导的自噬和bcl-2的下调表 达。研究人员还指出,敲除beclin 1或用自噬抑制剂3-methyladenine治疗,也能抑制葫芦素I诱导的自噬。通过免疫共沉淀实验,研究人员表明,在用葫芦素治疗后的细胞 内,Bcl-2和Beclin 1/hVps34的相互作用显著降低。此外,敲除beclin 1或用溶酶体抑制剂chloroquine治疗,可促使癌细胞为葫芦素I诱导的细胞凋亡。

  最后,研究人员用一个移植瘤模型,在体外又发现了葫芦素I诱导细胞凋亡和自噬的证据。这项研究成果为葫芦素I介导的GBM细胞死亡背后的分子机制, 提供了新的见解,有望为罹患GBM的患者带来有效的疗法,并将为未来调查葫芦素I介导的抗癌活性在GBM中的应用,提供了基础。

  注:李刚,男,医学博士。现任神经外科副主任、主任医师、教授、博士生导师。1988年毕业于山东医科大学医疗系六年制英语班,1994年晋升为主 治医师,1998年获山东医科大学硕士学位,1998至2000年在美国康州哈特福德医院研修,2000年晋升为副主任医师、副教授,2003年获山东大 学医学博士学位,同年破格晋升为主任医师、教授,2004年遴选为博士生导师。近年来主要从事脑胶质瘤的生物学特性及基因治疗方面的研究。主要包 括:IL-6自分泌环路与胶质瘤细胞的相关研究;STAT3与人脑胶质瘤的相关性研究;阻断STAT3对胶质瘤的生物学特性的影响;IL-6在人脑胶质瘤 侵袭性中的作用及机制研究;Fasudil对胶质瘤细胞侵袭性的影响及机制研究;SIM-2基因在人脑胶质瘤中的表达与意义等。