PNAS：后天免疫T细胞定向分化新机制
在免疫应答过程中，CD4+T细胞的分化是很重要的一步。成熟的CD4+T细胞经过表面TCR与抗原呈递细胞表面的MHC-II-抗原复合体的相互作用，以及分泌的细胞因子的刺激，会促使T细胞激活进而向不同的方向发生分化。最近复旦大学基础医学院免疫系的储以微教授与北京绝世医学科学院微生物流行病研究所的杨瑞福教授课题组共同在《PNAS》杂志上发表了他们对于DC中SIRT1蛋白诱导CD4+T细胞定向分化的新发现。
SRIT1是一类蛋白质去乙酰化酶家族的成员，然而它在免疫反应中的作用还没有被报道过。首先，作者发现SIRT1在DC中具有非常高的特异性表达，然而DC特异性缺失SIRT1蛋白的突变体小鼠并没有造成DC稳态的缺陷。由此，作者猜测SRIT1可能与DC调节后天免疫信号有关。之后，作者将OT-II（CD4+T细胞特异性识别OVA抗原）的小鼠T细胞注入野生型与突变体小鼠体内，并辅以OVA-CFA体内刺激。一周以后，分别将它们的淋巴结取出进行体外刺激检测。结果显示：两组的T细胞在OVA体外刺激下均可以发生明显的增殖，组间没有明显差异，然而在细胞因子的分泌方面，突变组小鼠能够分泌更多的IFN-γ，说明Th1细胞的比例明显增高；另外，突变组Treg细胞的比例发生了明显下降。以上结果说明：SIRT1在DC中可能起到了调节CD4+T细胞分化方向的作用。
为了进一步验证上述现象，作者进行了李斯特菌感染实验。正常情况下，李斯特菌感染能够引起典型的1型免疫反应。及产生大量的Th1型CD4+T细胞。结果显示：当DC缺失SRIT1时，小鼠体内的Th1细胞数量明显高于于对照组，同时Treg的比例也明显下降。另外，在小鼠肠炎模型中作者也得到了相似的观察结果。之后的体外实验也证明了SRIT1调节Th1以及Treg的相关特性。然而，SRIT1对于其他类型的细胞分化并没有明显影响。以上实验证实了SRIT1对于T细胞分化的调控作用。
进一步的研究发现，SRIT1缺失突变小鼠的DC在接受LPS刺激之后细胞因子的分泌也有差异：相对于野生型，缺失突变小鼠DC分泌更多的IL-12以及更少的TGF-β。另外，在体外刺激试验中额外加入anti-IL-12抗体（用于中和IL-12）或者TGF-β，发现两者均能提高Treg的比例，同时降低Th1的水平，这一现象在野生组与突变组中同时能够看到。这一结果说明IL-12与TGF-β在SRIT1下游调节T细胞的分化。
为了进一步研究内在的分子机制，作者通过一系列的筛选实验发现SRIT1的缺失能够增强DC中mTOR的信号以及促进转录因子HIF1的积累。进一步的实验发现mTOR并不直接参与SRIT1的这一信号通路，然而HIF1的双突变能够恢复由于SRIT1缺失造成的表型。以上实验说明HIF1是直接参与SRIT1信号的中间分子。
