国家“青年千人计划”裴华东CancerRes发表宫颈癌研究新成果

2016-12-01 00:00 来源: 生物通
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非受体酪氨酸激酶c-ABL控制着细胞生长,但是它在实体肿瘤中的作用,尚未得以完全理解。11月29日在美国癌症研究学会出版的著名期刊《Cancer Research》发表的一项研究中,来自北京军事医学院放射与辐射医学研究所、军事医学科学院生物技术研究所、华中科技大学、天津科技大学和国家生物医学分析中心等处的研究人员报道称,在调节宫颈癌生长的过程中,Polo样激酶PLK1――一个重要的有丝分裂激酶调节因子,是c-ABL的一个重要的下游效应因子。

军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京蛋白质组研究中心的裴华东(Huadong Pei)研究员、军事医学科学院生物工程研究所的曹诚(Cheng Cao)研究员和国家生物医学分析中心的李腾(Teng Li),是本文的共同通讯作者。裴华东是国家“青年千人计划”入选者,主要利用生化与分子遗传学技术,从事DNA损伤修复应答与基因组不稳定性及肿瘤成因分子机理研究。近年来又开展了肿瘤细胞代谢调控研究。以第一作者或者通讯作者在Nature,Cancer Cell 等杂志发表论文10余篇。

哺乳动物ABL1基因编码广泛表达的非受体酪氨酸激酶ABL。ABL激酶在重要细胞功能的调节中,起着至关重要的作用,包括细胞迁移、抗氧化应激反应和DNA损伤,细胞增殖以及存活。c-Abl携带的信息被仔细调节,因为它们携带整个有机体的重要信息。如果这些消息被损坏,这种平衡就被破坏。慢性粒细胞白血病是就是这样一个例子。

在大多数情况下,当一个染色体易位发生时就会发生这种白血病,即两条染色体之间交换片段,形成一个奇怪的小染色体被称为“费城染色体”。这些染色体断裂和重组的部位,位于其中一条染色体上的c-Abl基因和另一条染色体上的bcr基因中部。由此产生的致癌基因――bcr/abl,编码一个210 kDa的癌蛋白BCR-ABL,其具有酪氨酸激酶活性,并存在于超过90%的患者当中。BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼,被作为CML的标准一线治疗。

虽然众所周知c-ABL驱动白血病的发展,但是它们在实体肿瘤中的作用直到现在还是未知的。现在越来越多的证据表明,c-ABL在一些实体肿瘤细胞系中通过独特的机制而被激活,这不涉及基因突变/易位,并且根据肿瘤的类型,c-ABL激活调控着细胞周期、增殖、肿瘤和/或转移。此外,c-ABL抑制剂已被用于多种实体瘤的临床试验。然而,有助于ABL诱导功能的下游信号通路、存活分子与细胞周期调控因子,我们仍知之甚少。

Polo样激酶1(PLK1)是一个保守的丝氨酸-苏氨酸激酶,通过与Cyclin B、CDC25C磷酸酶和Wee1相互作用,在有丝分裂中发挥重要的作用。在向M期的进展中,PLK1在纺锤体的形成、细胞分裂和染色体分离过程中,发挥多种功能。PLK1是通过其苏氨酸210残基(T210)的磷酸化而被激活。这一活跃形式可促使进入有丝分裂期。PLK1在多种肿瘤中高表达,包括结肠癌和肺癌,其中致癌性能被认为是由于其对于驱动细胞周期进程所起的作用。PLK1也被研究用作癌症治疗的靶标。

矛盾的是,一些文献表明,PLK1的缺失也与肿瘤的形成有关。PLK1基因纯合的缺陷型小鼠是胚胎致死的,并且早期PLK1(- / -)胚胎在八细胞期胚胎之后未能幸存。免疫细胞化学研究表明,PLK1缺陷型胚胎在有丝分裂期外停育,从而表明PLK1对于适当的细胞周期进程是很重要的。PLK1杂合子健康出生,肿瘤在这些动物中的发生率比野生型高三倍,说明PLK1等位基因的缺失可加速肿瘤形成。

PLK1的过表达或下调可诱导肿瘤发生,这表明PLK1的水平必须受到严格的调控,这反映了其在细胞生长中的重要作用。然而,PLK1在肿瘤中的确切作用尚需进一步证实。多种PLK1抑制剂,包括特异性ATP竞争性抑制剂BI2536,可抵消细胞周期和肿瘤细胞的生长,并足以促使小鼠异体移植模型中的肿瘤消退。然而,这些药物的副作用和隐藏机制,有待于仔细观察。

这项研究报道称,在调节宫颈癌生长的过程中,Polo样激酶PLK1――一个重要的有丝分裂激酶调节因子,是c-ABL的一个重要的下游效应因子。c-ABL可与PLK1相互作用并将其磷酸化。PLK1被c-ABL磷酸化,可抑制PLK1泛素化和降解,并提高其活性,从而导致细胞周期的进展和肿瘤生长。c-ABL和PLK1在宫颈癌中是过度表达的。值得注意的是,PLK1酪氨酸磷酸化与宫颈癌患者的生存率有关。在人类宫颈癌的鼠移植瘤模型中,与c-ABL和PLK1抑制剂的联合治疗,对肿瘤生长抑制产生了加性效应。这些研究结果强调,c-ABL-PLK1轴可作为人类宫颈癌的一种新型预后标志物和治疗靶标。