Nature新文章:论异病同源

2013-9-06 11:31 来源: 生物通
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  由加州大学旧金山分校的微生物学家和结核病专家Jeffery Cox博士领导的一个科学家小组发现,一个处于帕金森病研究中心的蛋白质也在破坏结核致病菌中起关键作用。

  这一名为Parkin的蛋白是帕金森病的研究热点,它的功能失常与神经细胞丧失相关。Cox和同事们现在报告称,发现Parkin也对结核病起作用,其触发了巨噬细胞破坏结核致病菌。这些研究结果在线发表在9月4日的《自然》(Nature)杂志上。

  根据Cox所说,这些研究结果表明,在帕金森病临床前研究中调查的一些抗病策略有可能也适应于对抗结核病。Cox的同事Kevan Shokat博士曾开发了一种策略来阻止帕金森病的神经退行性变。Cox正利用与之相似的策略来探讨在结核感染小鼠中增高Parkin活性的方法。

  在全球范围内,每年有140万人死于结核病,这一疾病可在人与人之间通过空气传播。帕金森病是最常见的一种神经退行性运动障碍疾病,每年全球也有数百万人受累,其中主要是老年人。

  通过调查巨噬细胞吞噬和消灭细菌的机制,Cox将研究焦点放到了帕金森病和结核病共同的一个元件:Parkin酶上。从某种意义上说,巨噬细胞是通过科学家们称之为异体吞噬(xenophagy)的过程吞噬外源细菌。

  结核分枝杆菌以及包括沙门氏菌和麻风分枝杆菌在内一些细菌类型,与其他类型细菌的不同之处在于:像病毒一样,它们需要进入到细胞中才能成功发动感染。

  巨噬细胞与结核分枝杆菌之间的斗争可能尤其激烈。结核分枝杆菌入侵巨噬细胞,随后吞入到巨噬细胞的囊泡中。细菌往往通过分泌一种蛋白分解囊泡逃出这一胞内监牢,却不料再度被由泛素(ubiquitin)蛋白构成的分子链盯上。此前,Cox发现一些分子将这些被链锁住的分枝杆菌护送到了细胞内的溶酶体中更安全地监禁它们,在那里细菌遭到破坏。

  从面包酵母到人类这些复杂性极其不同的非细菌生物体,它们的细胞也使用了一种相似的方式——自噬来处理自身不需要的分子或是耗损的细胞组件。在这些组件中最丰富且最至关重要的是细胞线粒体,这一代谢发电所可将食物分子转化为细胞能够轻易利用的能源,确保它能够完成日常工作及更特异的功能。

  像其他的细胞组件一样,线粒体也会耗损及功能失常,常常需要替换。这一称之为线粒体自噬(mitophagy)的线粒体清除过程依赖于Parkin。

  当Cox了解到Parkin基因多态与结核感染易感性增高相关后,他对该酶感到好奇。

  “由于线粒体自噬和胞内分枝杆菌异体自噬之间存在一些共性,以及Parkin基因多态与人类结核菌感染易感性增加之间的关联,我们怀疑Parkin有可能被招募到结核分枝杆菌处,靶向它进行了异体自噬,”Cox说。

  Cox和同事们发现,在实验室感染结核分枝杆菌的小鼠和人类巨噬细胞中,Parkin发挥了重要的抗菌作用。此外,遗传操纵缺失Parkin的小鼠在感染结核分枝杆菌时死亡,而具有正常Parkin的小鼠在感染中存活下来。

  Cox认为,在很久以前的进化过程中Parkin参与靶向了受损的线粒体和感染结核分枝杆菌。作为Nature研究的一部分,研究小组发现Parkin缺陷小鼠和果蝇(两种生物在进化时间上与人类非常遥远)比正常小鼠和果蝇对胞内细菌感染更为敏感。

  回溯10亿多年以来,Cox指出线粒体是由在共生关系中细胞摄取的细菌进化而来。

  Cox说,免疫系统以相同的方式识别外源感染细菌,“线粒体进化起源于细菌,表明有可能线粒体功能失常触发细胞将线粒体识别为了非己物质。”

  现在证实了Parkin在对抗结核分枝杆菌感染中的重要性,Cox已经开始与Shokat展开合作寻找一种方法提高Parkin活性对抗侵入细胞的细菌。“我们正在探讨开发一些小分子药物激活Parkin,更好地对抗结核感染的可能性,”Cox说。