2014年FDA《新药BA/BE 指导原则》出台 加大临床安全性
2014年FDA新药生物利用度和生物等效性试验指导原则更新要点
美国FDA在2013 年12 月发布的《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），以及2014年 3 月发布的《新药（IND/NDA）进行生物利用度和生物等效性研究的指导原则》（草案），（下文简称《新药 BA/BE 指导原则》）。标志着对新药 BA/BE 研究和以药代动力学方法进行仿制药 BE 研究分别颁布了各自相应的指导原则。
《新药 BA/BE 指导原则》更新并替代了 2003版BA/BE 指导原则中有关新药申请及其补充申请中涉及的 BA/BE 研究的内容，但不包含仿制药 BE研究和生物制品上市申请（biologicslicense applications，BLA）的相关内容。《新药BA/BE 指导原则》也不包含考察进食对 BA/BE 的影响的相关内容，这部分内容须参照 FDA2002 年 12 月颁布的《饮食对生物利用度的影响以及餐后生物等效性》指导原则（下文简称food-BA fed-BE 指导原则）。需要进行说明的是，虽然美国的相关法规中没有对新药进行BA/BE 研究的明确要求，但有时新药进行 BA/BE 研究可以支持其安全性和有效性评价，所以新药BA /BE 研究结果的解释需要更多地考虑其临床有效性和安全性。为了便于读者理解，《新药 BA/BE指导原则》将 2 个或多个制剂的相对生物利用度研究称为新药的生物等效性研究。
与 2003 版 BA/BE 指导原则相比，《新药BA/BE 指导原则》在多个方面进行了更新和扩充。主要更新要点依次为：
①扩展了对缓释制剂（extendedrelease，ER）部分的要求。
②增加了对合并用药/复方制剂的要求。
③增加了含酒精饮料对非常释制剂（modified release，MR）影响的考察要求。
④增加了对内源性物质的有关要求。
⑤增加了对高变异药物的要求。
⑥明确了需要进行多次给药（multipledose，MD）稳态 BA 研究的情况。
⑦详细归纳了涉及支持豁免 BA/BE 研究的体外研究方法。
⑧其他技术细节的优化以及使表述更清晰的说明性变更。
1. ER 制剂 BA /BE 研究的相关要求
ER制剂进行 BA /BE 研究的主要目的是评价药物是否体现了缓释特征、是否存在突释现象、以及用药达稳态时是否与已上市的常释/缓释制剂等效。FDA 要求第 1 个 ER 制剂按照 NDA 进行新药申请，对此，申办者只能选择常释制剂（immediaterelease，IR）作为参比制剂，而 ER 制剂与 IR 制剂药时曲线常常会不一致（例如 Tmax不同），此时仅通过Cmax和 AUC 不足以评价 ER 和 IR 制剂是否生物等效，往往需要追加临床试验以证实这种不一致是否影响其有效性和安全性。FDA 建议依照本指导原则和food-BA fed-BE 指导原则提交新药上市申请的资料，不同情况下的具体要求如下：
新的 ER 制剂与已上市的 IR 制剂作对比
①药物在治疗剂量范围内呈线性药动学特征，须提供在公共的最小给药间隔时间内（leastcommon timeinterval），分别空腹给予 ER 单剂最高规格和 IR 相同给药总量后两制剂的BA/BE 评价结果。例如：ER 制剂，规格 150mg，qd；IR 制剂，规格 50 mg，tid，或 IR 制剂，规格 75mg，bid 作为参比制剂。试验设计可以将 ER 单次给药（150mg）与 IR 多次给药（50 mg，tid，或 75mg，bid）作对比，公共的最小给药间隔时间为 24 h。若最高规格存在安全性风险，可采用略低的规格。
②药物在治疗剂量范围内呈非线性药动学特征，须提供在 ER 制剂给药间隔时间内，最高规格和最低规格 ER 制剂单次给药与相应IR 制剂的对比结果。如果不能据上述试验推断出中间规格 ER 制剂的生物利用度，则还应在 ER 制剂给药间隔时间内进行空腹、中间规格 ER 制剂与相应 IR 制剂的对比研究。
③ ER 制剂各规格间处方比例不同时，应在空腹、单剂给药条件下进行规格等效性评价（dosagestrength equivalence assessment），或制剂规格比例性研究（dosage strengthproportionality study）。举例说明，若 ER 制剂有 3 个规格，分别为 10，25，50 mg，可采用 5 ×10 mg，2 ×25 mg和 1 ×50 mg 进行规格等效性评价；采用 1 × 10mg，1 ×25 mg和 1 × 50 mg 进行制剂规格比例性研究。
④应采用 ER 制剂的最高规格进行单剂给药、食物对 BA的影响的研究，详见food-BA fed-BE 指导原则。
⑤应采用 ER 制剂的最高规格进行多剂给药稳态后与 IR 制剂相同总给药剂量的对比研究。
新 ER 制剂（ER new）与已批准上市的给药间隔时间不同的 ER 制剂（ER old）作对比对这种情况的要求与上述项下的要求基本相同。区别在于参比制剂除了选择 ER old以外，还可以选择已上市的 IR制剂。
新 ER 制剂（ER new）与已批准上市的给药间隔时间相同的 ER 制剂（ER old）作对比
①应采用ER new制剂的最高规格进行空腹、单剂给药与 ER old的对比研究。如果两制剂规格不同，则采用二者的最高规格进行研究。
②应采用 ER new制剂的最高规格进行单剂给药、食物对 BA 的影响的研究。
③当ER new制剂各规格间处方比例不同时，应在空腹、单剂给药条件下进行 ER new制剂的规格等效性评价，或制剂规格比例性研究。
④有时 BE 研究不足以说明ER new和 ER old在安全性和有效性方面相同（例如，Tmax不同），需要追加临床研究来说明两制剂临床等效。
2. 合并用药和复方制剂 BA /BE 研究的相关要求
复方制剂进行 BA 研究复方制剂进行 BA研究的目的是考察复方制剂中的每个活性成分与同时服用每个活性成分的单方制剂时的吸收速度和程度是否相同。进行复方制剂 BA 研究的要求如下：
①采用最高规格的复方制剂和与其规格相匹配的单方制剂（或已上市的含有相同成分的复方制剂），在空腹、单剂给药的条件下，将单一服用复方制剂与合用各组分单方制剂（或已上市的含有相同组分的复方制剂）这两种给药方法作对比研究。
②特殊情况下也可采用其他试验设计，例如将含有两种活性成分的复方制剂与这两种成分的单方制剂分别给予3 组受试者。
③应考察复方制剂单剂给药时食物对 BA 的影响。
合并用药和复方制剂 BE 研究复方制剂 BE研究应考察每个活性成分的体内暴露量，用置信区间的方法评价复方制剂中每个活性成分与相应参比制剂的生物等效性。
有时，为了增加一个药物（主药）的暴露量而需要同时服用另外一个药物（辅药），但两药并未制成复方制剂，并且辅药本身没有治疗作用。如果主药和辅药均为全新化合物（new molecularentities），两药要分别进行 BA 研究。如需进行主药的 BE 研究，则试验组和对照组均应同时服用辅药进行试验，但不需要测定辅药的血药浓度，结果分析时也仅需对主药进行 BE 评价。如需进行辅药的 BE 研究，则不需要同时服用主药。如果两成分中有一个是全新化合物，另一个是上市药物（其 BA 研究已经完成）时，则仅需对全新化合物进行 BA 研究。
3. 含酒精饮料对 MR 制剂的影响
含酒精饮料如与 MR 制剂同时服用，可能会改变 MR 制剂的释药特性，发生药物突释等现象，进而产生不良后果。体外研究时应考察不同酒精浓度对MR 制剂释药特性的影响，根据其试验结果，必要时进行 MR 制剂与含酒精饮料同服的体内 BA 研究。
4. 内源性物质
人体的内源性物质也可以被开发为药物，但当体内原有该内源性物质的量较高时，其从制剂中释放并被吸收的药量就很难被准确测定。FDA 建议可以预先测量或估计内源性物质的基线值，然后从检测值中减去相应的基线值，以估计内源性物质从制剂吸收入体内的绝对值。
在试验开始前预先采集基线值。可根据内源性物质的特性选择各时间点基线均值作为基线值，或采集与正式试验采样时间点相匹配的各个时间点的基线值。饮食影响内源性物质水平时，应在试验前和试验过程中严格控制该物质自饮食摄入。受试者应在试验开始前在试验病房住足够长的时间，并食用与正式试验时相同的统一标准餐，以确保获得稳定的基线值。
应在每个周期正式试验开始前采集该试验周期的基线值，作基线校正时，应从服药后的数据中减去该周期开始前对应的基线值。若经基线校正后的浓度出现负值，则将该校正后数据设为 0。应对校正前和校正后的数据分别进行统计分析。
有些内源性物质存在自平衡现象（homeostatic processes），其浓度高时会影响分泌，从而影响对药物绝对暴露量的估计。为减少自平衡过程的复杂性和避免进行基线校正，申办者可考虑选择不产生或产生这种内源性物质较少的患者来代替健康人进行该项试验。
5. 高变异药物
传统方法是进行重复序列设计的 BE 研究。也可以采用重复序列设计并调整 BE 评价标准的 BE研究方法（reference-scaledBE）。该方法仅适用于高变异药物（受试者个体内变异≥30%）。
6. 多次给药的 BA 研究
一般推荐采用单剂给药 BA 研究方法。以下情况可考虑多次给药达稳态后的 BA 研究：①吸收速度有差异，但吸收程度没有显著差异。②受试者间BA 变异非常大。③原形药物或其代谢产物浓度太低，很难准确定量。④缓释制剂。
7. 体外研究方法
与 2003 版 BA/BE 指导原则相比，新指导原则对体外研究方法及相关问题进行了总结归纳并进行了扩充，分别介绍了申请BA/BE 豁免、支持常释/非常释制剂 BA/BE 研究的体外研究、批准上市后剂型变更时的体外研究等。
8. 其他
① 体外-体内相关性研究（IVIVC）：IVIVC在体外溶出特性（药物释放的速度和程度）与相关体内响应（血浆药物浓度或药物吸收量）之间建立联系，用于缓释制剂的开发和评价。IVIVC方法建立并确证后，可作为 BA/BE 研究的替代指标，也是处方筛选和设定药物溶出/释放标准的工具，同时可作为质控标准以及预测药物体内情况的指征。
②明确混悬液和延迟释放制剂的BA/BE 研究方法与 IR制剂相同。
③明确规定进行 BE 研究的受试制剂的批量至少为正常生产批量的 10% ，或至少生产100000 片 / 粒，选这两者中较大的批量进行生产。
④对于双层片，在评价处方比例一致性时，要求两层中的所有组分均成比例。
⑤用于临床试验的制剂，有时因为设置盲法给药的需要，需将临床试验制剂（如片剂）装入胶囊。这种情况下，如果满足 3 种介质中（pH 1． 2，4． 5，6． 8）溶出曲线相似，且不含其他赋形剂，可以考虑通过体外方法评价即将上市药物与临床试验制剂间的生物等效性。
