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Cell:超越DNA的遗传与编程

2013.5.13

  来自犹他大学Huntsman癌症研究所(HCI)的研究人员在新研究中发现,父源基因在受精之时已预编程至胚胎所需状态,而母源基因则处于另一种状态,还必须进行重编程才能与之相匹配。这一研究发现对于发育生物学和癌症生物学均具有极其重要的意义。研究论文发表在5月9日的《细胞》(Cell)杂志上。

  在最早期阶段,胚胎细胞具有形成所有细胞类型的潜力,这被称之为全能性(totipotency)状态。随后,这种全能性通过分化过程而受到限制。因此,随着细胞继续分化,它们只会生成可能的细胞亚群类型。

  文章的共同作者、Huntsman癌症研究所基础科学高级主管Bradley R. Cairns 说:“在癌症中,细胞分化和生长的正常过程出现错误,细胞要么停滞在分化早期,要么倒退并‘重编程’为更像早期胚胎细胞。通过了解细胞正常编程至全能状态的机制,以及它们从全能状态发育为特异细胞类型的机制,我们希望更好地了解癌细胞是如何错误调控这一过程的,并利用这一知识帮助我们制定出策略,来逆转这一过程。”

  Cairns实验室早先的研究证实,存在于父亲精子细胞中,对于引导胚胎早期发育至关重要的大部分基因都已经处于‘预备’状态:尽管基因被关闭,但通过附加表观遗传标记可轻易地使基因激活。Cairns说:“从机制上来说,就是所有早期发育的重要决策基因都已做好了准备。这种预备状态在如皮肤细胞等完全分化的细胞中则从未见到过。”

  在当前的研究中,Cairns实验室研究人员利用高通量基因测序,全面且精确地分析了斑马鱼基因组的DNA甲基化模式。斑马鱼是一种发育及癌症生物学常用实验室模型。他们对卵细胞、精子细胞和胚胎发育的4个阶段,其中包括受精和胚胎基因组活化中间的3个阶段,以及胚胎基因组活化后的1个阶段进行了检测。甲基化是指将甲基基团选择性添加到DNA的某些区域,从而关闭这些区域中的基因活性的一个过程,它是基因预备状态的一个重要标记;预备基因不发生DNA甲基化,从而使得基因能够在胚胎发育后期活化。

  Cairns研究小组发现,即将分化的胚胎期甲基化模式与精子细胞一致。与之相反,卵细胞的模式最初是完全不同的,但经过一组惊人的改变后,变得与精子DNA的模式完全匹配。Cairns的研究工作表明卵细胞DNA经过这一广泛的重编程,才为分化过程做好准备。

  Cairns 说:“母源基因在经历DNA甲基化重编程后,成为了决定胚胎发育最重要的位点。例如,许多的hox基因决定了身体图式(body plan)以及造血过程中的细胞分化,它们在母源遗传物质中甲基化,在父源遗传物质中去甲基化,并且都存在于胚胎中。”

  他认为这项研究工作还提供了另一个有趣的研究发现。“我们发现无需用父亲基因组作为模板,母亲基因组可对自身进行重塑。”Cairns的实验证实,当父亲的遗传物质被除去之时,目前的基因组仍然能将自身重塑至正确状态。

  Cairns 说:“从根本上说,我们一直试图了解单个细胞做出决定生成任何一种细胞类型的机制。它是一个令人着迷的基础生物学问题,对于发育的所有方面,以及如癌症等疾病的许多方面都具有重要意义。”

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