潘多加教授《Cell》破解抑癌基因之谜

2013-9-09 16:08 来源: 生物通
收藏到BLOG

  来自约翰霍普金斯大学,霍德华休斯医学院的研究人员发表了题为“Spatial Organization of Hippo Signaling at the Plasma Membrane Mediated by the Tumor Suppressor Merlin/NF2”的文章,针对一直备受关注的抑癌基因Merlin/NF2的作用,揭示了Merlin与Hippo信号途径之间的重要关联,从而解析了Merlin的一个重要的分子功能。相关成果公布在9月5日Cell杂志在线版上。

  文章的通讯作者是约翰霍普金大学分子生物学教授,长江学者潘多加博士,潘教授曾就任美国德州大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)终身教授,主要研究细胞生长与分裂的基因调控,之后放弃德州大学终身教授的荣誉,前往约翰霍普金斯大学任教。

  早前的生物模型研究发现,肿瘤抑制基因NF2编码一个含有FERM区域的蛋白Merlin,Merlin蛋白具有在细胞外胞浆附近抑制丝裂信号的功能,是许多细胞和组织类型中复制过程的一个重要调节因子。

  然而虽然Merlin/NF2的抑癌作用早在二十年前就已经被确定,但是关于其精确的分子作用机制,科学家们仍然知之甚少。近期的果蝇研究表明,Merlin与Hippo途径之间存在潜在关联,就此在这篇文章中,研究人员展开了深入探讨,破解了Merlin/NF2参与的质膜信号空间调控的新机制。

  Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路,这一观点首先在果蝇中被发现,后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。近年来越来越多的证据表明,这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生,特别是与癌症的发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题,而且对人类疾病的治疗具有指导意义。

  最新研究中,研究人员在果蝇和哺乳动物中均发现Merlin能促进下游Hippo信号途径,并且这一过程不需要激活Hpo/Mst的内在激酶活性,这与之前研究显示的Merlin通过Hpo/Mst作用的通常线性模型并不相同。

  而且Merlin能直接结合和召集效应激酶Wts/Lats,聚集到细胞膜上,从而通过Hpo-Sav激酶复合物促进Wts磷酸化。进一步研究还显示,如果肌动蛋白细胞骨架遭到破坏,也会促进Merlin-Wts 相互作用,这就表明Merlin参与了Hippo信号的调控。

  这些研究结果揭示出了Merlin的一个重要的分子功能,并指出质膜是Hippo信号传导过程中的一个关键亚细胞元件。

  Merlin的作用与一种已知罕见遗传病:2型神经纤维瘤(neurofibromatosis type 2 ,NF2)密切有关,NF2是一种罕见的以脊骨和大脑多发肿瘤为特征的遗传病。1993年,麻省综合医院以及其它机构研究人员发现了NF2基因。当时就发现NF2显然是一个肿瘤抑制基因,但其确切功能还不清楚。NF2基因编码的蛋白被命名为merlin,存在于细胞膜与支持细胞的细丝网络——细胞骨架之间的界面。