2017年5月Cell期刊不得不看的亮点研究
5月份即将结束了，5月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
1.Cell：皮肤中的调节性T细胞促进毛发再生
doi:10.1016/j.cell.2017.05.002
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员通过开展小鼠实验发现作为一类通常与炎症控制相关联的免疫细胞，调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）直接触发皮肤中的毛囊干细胞分化，从而促进健康的毛发生长。他们发现，若缺乏这些免疫细胞，这些干细胞就不能够再生毛囊，从而导致脱发。相关研究结果于2017年5月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation”。论文通信作者为加州大学旧金山分校皮肤病学助理教授Michael Rosenblum博士。
在这项新的研究中，Rosenblum团队发现多种证据提示着Treg在触发毛囊再生中发挥着重要的作用。
首先，成像实验揭示出Treg与驻留在毛囊内的干细胞存在着密切的关系，允许这些干细胞再生：当具有休息和再生周期的毛囊进入生长阶段时，簇集在毛囊干细胞周围的有活性的Treg数量通常增加了三倍。再者，仅在剃掉一块皮肤后的头三天内剔除皮肤中的Treg会阻断毛发再生。在正常情形下，毛囊再生会在这三天内被激活。一旦这种毛囊再生已开启，在三天后剔除Treg，这就对毛发再生没有影响。
Rosenblum团队发现Treg在触发毛发生长中的作用似乎与它们正常的抑制组织炎症的能力不存在关联。相反地，他们发现Treg直接通过一种常见的被称作Notch通路的细胞间通信系统触发毛囊干细胞激活。首先，他们证实相比于体内的其他地方，皮肤中的Treg表达异常高水平的Notch信号蛋白Jag1（Jagged 1）。随后，他们证实剔除皮肤中的Treg会显著地降低毛囊干细胞中的Notch信号，而且利用覆盖着Jag1的微珠替换Treg能够恢复这些干细胞中的Notch信号，因而成功地激活毛囊再生。
2.Cell：CRISPR基因编辑技术可用于改良西红柿品种
doi:10.1016/j.cell.2017.04.032
从它们硕大的果实以及紧密的枝干来看，西红柿的确是几千年人为培育的成果。然而，许多单独看来很有生产价值的性状背后的基因突变结合在一起反而会产生不如人意的结果。
来自冷泉港的遗传学家Zachary Lippman与同事们在鉴定出了这些有意思的基因突变之后，希望利用CRISPR基因编辑技术对西红柿进行改造，以提高其适应环境的能力以及产量。
他们此前筛选了4193中不同的西红柿品种，试图找到与分支有关的类型。在这一筛选中，他们找到了两类基因。这两种基因合起来导致了分枝的过度形成，其中一个就负责关节的退化。相关结果发表在最近一期的《Cell》杂志上。
另外一个基因则是负责果实上方伞盖状叶子的形成。该性状的具体作用目前并不清楚，但研究者们认为可能与果实的增重有关。
在找到了这些基因之后，研究者们利用CRISPR基因编辑技术抑制了它们的功能。除了这两个基因之外，另外一个负责开花数量的基因也接受了改造。在众多的改造的排列组合中，作者发现其中有一部分品种的产量得到了增加。
3.Cell：揭示大脑抵抗尼罗河病毒感染新方式
doi:10.1016/j.cell.2017.03.011
在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院等研究机构的研究人员证实在西尼罗河病毒感染期间，在很多其他细胞类型中发现的一种生化自我摧毁触发物似乎保护脑细胞的生命，这就意味着身体为了摧毁这种病毒和招募体内的防御力量抵抗它的感染不是通过杀死脑细胞实现的。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“RIPK3 Restricts Viral Pathogenesis via Cell Death-Independent Neuroinflammation”。
已知这种自我摧毁触发物是一种被称作RIPK3的蛋白质，它在体内其他部位遭受感染或损伤期间会激活某种类型的细胞死亡。被感染的细胞以这种方式死亡是有助身体清除这种感染的一种保护性机制。
然而，在西尼罗河病毒感染期间，脑细胞中的RIPK3激活并不导致它们死亡。这是因为它在中枢神经系统中的信号与在体内其他部位的细胞类型中的不一样。它的大脑特异性作用提示着RIPK3在中枢神经系统中的功能并没有在其他组织中观察到。
这些研究人员观察到RIPK3通过招募趋化因子而对西尼罗河病毒在大脑中的存在作出反应。Daniels解释道，这些趋化因子促进成功地清除西尼罗河病毒。它们吸引抵抗感染的白细胞过来。这些努力促进这种病毒从大脑中清除，而不是直接阻止这种病毒在脑细胞内增殖。相反，脑组织经历一种炎症，从而限制西尼罗河病毒感染。
4.Cell：首次发现抵抗埃博拉病毒的人广谱性抗体
doi:10.1016/j.cell.2017.04.037
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.04.037
在一项新的研究中，通过分析2013～2016年埃博拉病毒爆发的一名存活者的血液，研究人员发现首个天然的人抗体能够中和所有三种主要的致病性埃博拉病毒，并且保护动物免受它们的感染。这些发现可能导致人们开发出首个广泛有效的埃博拉病毒药物和疫苗。相关研究结果发表在2017年5月18日的Cell期刊上，论文标题为“Antibodies from a Human Survivor Define Sites of Vulnerability for Broad Protection against Ebolaviruses”。论文通信作者为Mapp制药公司（Mapp Biopharmaceutical Inc.）抗体发现主任Zachary A. Bornholdt博士、阿尔伯特-爱因斯坦医学院微生物学与免疫学教授Kartik Chandran博士和美国陆军传染病医学研究所病毒免疫学主任John M. Dye博士。
结合并中和特定病原体和毒素的单克隆抗体是埃博拉患者的最有希望的疗法之一。然而，一个关键的问题是大多数抗体疗法靶向仅一种特定的埃博拉病毒。比如，作为最为先进的疗法，ZMappTM是三种单克隆抗体的混合物，仅作用于扎伊尔型埃博拉病毒（Zaire virus），但不能作用于两种相关的也已导致重大流行病的埃博拉病毒：苏丹型埃博拉病毒（Sudan virus）和本迪布焦型埃博拉病毒（Bundibugyo virus）。
在早前的研究中，Bornholdt博士、Adimab 公司资深科学家Laura M. Walker博士已从2013～2016年埃博拉病毒流行病的一名存活者体内分离出349种不同的单克隆抗体。在当前的这项研究中，这个跨国研究团队发现其中的两种单克隆抗体：ADI-15878和ADI-15742，强效地中和组织培养物中的所有5种已知的埃博拉病毒的感染。这两种抗体能够保护已接触过致命剂量的三种主要的埃博拉病毒：扎伊尔型埃博拉病毒、苏丹型埃博拉病毒和本迪布焦型埃博拉病毒的动物（小鼠和雪貂）免受感染。
追踪研究证实这两种抗体的作用机制是干扰埃博拉病毒感染细胞随后在它们内部增殖的过程中的一个关键步骤。当埃博拉病毒仍然存在于血液中时，这两种抗体就接触到这种病毒，结合到从它的表面延伸出来的糖蛋白上。当抗体结合到埃博拉病毒上时，这种病毒附着到细胞上，进入该细胞内部的溶酶体中。这种病毒必须与溶酶体膜融合在一起才能逃到细胞的细胞质中，并在那里增殖。然而，这两种抗体阻止这种病毒逃出溶酶体，因此阻止它的感染。
5.Cell：NLRP1基因突变导致过度激活的炎症和癌症易感性
doi:10.1016/j.cell.2016.09.001
根据新加坡科技研究局（A*STAR）研究人员领导的一项新的研究，一种免疫基因发生的突变会导致两种炎性皮肤病。这一发现揭示出一种可能控制炎症的机制，而且提供进一步研究它的路线。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation”。
2011年，新加坡科技研究局医学生物学研究所Bruno Reversade实验室及其合作者已发现导致多发性自愈性鳞状上皮瘤（multiple self-healing squamous epithelioma, MSSE）的基因突变。MSSE是一种导致多种浸润性皮肤瘤的疾病，不过这些皮肤瘤会自然消失。医生们随后与他们接触以便试图鉴定出一种类似疾病的遗传基础。Reversade说，“当我们观察到第一个患有这种疾病的家庭时，我们原以为该疾病是MSSE。”然而，在2015年，他的实验室已发现它是一种新的疾病，即多发性自愈性掌跖癌（multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MSPC）。在MSPC中，痛苦的病灶在手掌和脚表面上形成，随后在几个月后会自然愈合。
在研究MSPC的病因时，Reversade团队与合作者发现具有类似MSPC的症状的一个家庭，但是经诊断后，该家庭患上另外一种皮肤病，即家族性慢性苔藓样角化病（familial keratosis lichenoides chronic, FKLC）。在对几名MSPC患者和几名FKLC患者中的所有表达的基因进行测序之后，他们发现这两种疾病是由基因NLRP1发生突变而导致的。在通常情形下，这种基因参与形成炎性体。炎性体是我们的免疫系统中的一种激活炎症的组分。
Reversade团队证实NLRP1是角化细胞最为突出的炎性体传感器。在此之前，人们一般并不认为角化细胞是免疫细胞。Reversade说，“人类被角化细胞覆盖着，从而提供一种与外部环境隔离开的保护性屏障。我们如今证实它们也以通过NLRP1激活炎性体的形式参与免疫反应。”
当这种免疫反应发生偏差时，它导致MSPC和FKLC等疾病。活性的NLRP1分子彼此连接在一起来激活炎性体，而在正常情形下，这一过程受到NLRP1特定结构域的抑制。Reversade团队证实导致MSPC和FKLC的基因突变破坏这些结构域，从而使得NLRP1更容易被激活，从而导致异常的炎症。
6.Cell：重大发现！抗生素耐药菌或在恐龙时代前的4.5亿年前就已产生
doi:10.1016/j.cell.2017.04.027
最近，一项发表于国际著名杂志Cell上的研究报告中，来自MIT和哈佛大学的研究人员通过研究发现，肠球菌（enterococci）作为院内感染的主要“超级细菌”或许产生自距今4.5亿年前的祖先，而那时候动物刚刚从海洋爬行到陆地生活，也就是说，这个时间还要早于恐龙时代，文章中，研究者阐明了肠球菌（属）的进化历史，同时研究者还发现，这种细菌进化出了坚不可摧的特性，而且其也是如今引发医院内抗生素耐药感染的主要原因。
文章中，研究者发现，包括那些从未在医院发现的肠球菌，所有的肠球菌属细菌都能够对干燥、饥饿、消毒剂以及很多抗生素产生天然耐受性，正常情况下肠球菌生活在大部分陆地动物的肠道中，当然其也会生活在如今已经灭绝的动物肠道中，比如恐龙以及首个爬行到陆地生活的千足虫样的有机体；对肠球菌基因组的对比分析就能够为科学家们提供研究证据，实际上，研究人员还发现，每当新型动物物种出现时就会出现新型的肠球菌，比如当首次爬行到陆地后动物新物种的出现，以及物种大量灭亡后新物种的产生等，尤其是大约2.5亿年前发生的二迭纪末大灭绝事件。
在诸如鱼类的海洋动物中，肠道微生物都会被排入海洋中，每滴水中大约含有5000种无害的细菌，它们会沉到富含微生物的沉淀物中，而且通常会被蠕虫、贝类以及其它海洋中的食腐动物所消化，随后这些动物再被鱼类吃掉，因此这些微生物就会在食物链中不断循环，然而，在陆地上，肠道微生物往往会以粪便的形式被排出，随着时间延续这些微生物就会死亡。然而肠球菌通常比较耐干燥以及饥饿，其能够很好地在环境中生存。
7.国内长非编码RNA又一篇Cell！9张图带你看完sno-lncRNA的研究历程
doi:10.1016/j.cell.2017.04.011
5月4日，上海生化所的陈玲玲研究员在cell上发表题为《SLERT Regulates DDX21 Rings Associated with Pol I Transcription》的文章，该研究揭示了长非编码RNA SLERT通过松弛DDX21的环形结构，从而促进Pol I转录 rRNA的重要作用。
值得注意的是，SLERT是一个sno-lncRNA。Sno-lncRNA是一类新型的长非编码RNA，它们的序列中包含完整的snoRNA序列，并且该序列对sno-lncRNA的稳定性和亚细胞定位至关重要。sno-lncRNA在2012年由陈玲玲课题组率先鉴定出来，至今，已有3篇有关sno-lncRNA功能的文章在顶级期刊上发表，均出自该课题组。
8.Cell：揭示甲型流感病毒劫持人细胞进行增殖机制
doi:10.1016/j.cell.2017.04.021
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.04.021
人们对流感病毒了解很多，但是对它们如何在人宿主细胞内增殖和扩散感染的理解知之甚少。如今，在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员首次鉴定出甲型流感病毒劫持人细胞中的RNA外切体（RNA exosome）进行增殖的机制。相关研究结果发表在2017年5月4日的Cell期刊上，论文标题为“The RNA Exosome Syncs IAV-RNAPII Transcription to Promote Viral Ribogenesis and Infectivity”。甲型流感病毒是一类包括世界上最为致命性流感病毒毒株的病原体。RNA外切体，也被称作PM/Scl复合体，经常也被称作外切体，是一种多蛋白胞内复合体，能够降解多种类型的RNA分子。
这些研究发现也鉴定出RNA外切体存在的先天性突变与携带这种罕见突变的人体中产生的神经退化之间存在关联。
这些研究人员通过研究来自携带着一种RNA外切体突变的病人的细胞而能够理解甲型流感病毒如何劫持细胞核中的RNA外切体为自己所用。
这些研究人员发现一旦进入细胞核内，甲型流感病毒劫持RNA外切体。RNA外切体是降解RNA的一种必需的蛋白复合体，是一种调节基因表达的方式。Marazzi博士说，这种RNA病原体需要额外的RNA来启动它的增殖过程，为此，它从被劫持的外切体中偷取这些RNA分子。
9.Cell：维生素A缺乏有害于造血干细胞
doi:10.1016/j.cell.2017.04.018
身体缺乏维生素A对骨髓中的造血干细胞产生有害的影响。如今，在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡干细胞研究与实验医学研究所（HI-STEM）的研究人员报道，这种缺乏导致重要的造血干细胞丢失。这一发现为癌症治疗打开新的局面。相关研究结果于2017年5月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Vitamin A-Retinoic Acid Signaling Regulates Hematopoietic Stem Cell Dormancy”。
如今，这些研究人员鉴定出视黄酸（维生素A的一种代谢物）是这种过程的一种至关重要的因子。如果这种物质缺乏，那么活性的造血干细胞就不能够返回到休眠状态，相反还会成熟为特化的血细胞。这意味着作为储备的造血干细胞丢失了。这是在利用经过特殊培育的休眠的造血干细胞接受绿色荧光标记的小鼠开展的研究中得到证实的。论文第一作者Nina Cabezas-Wallscheid说，“如果我们给这些小鼠喂食缺乏维生素A的食物一段时间，那么这会导致这些造血干细胞丢失。因此，我们首次能够证实维生素A对造血干细胞产生直接的影响。”
这一发现不仅加强我们对血细胞产生的理解，而且它也有助对之前已证实维生素A缺乏会破坏免疫系统的研究获得新的认识。Cabezas-Wallscheid强调道，“这证实从平衡饮食中摄入数量充足的维生素A是如此至关重要的。人体不能够产生它自己的维生素A。”
10.Cell：震惊！小鼠肝脏的大小一天之内可增加50%
doi:10.1016/j.cell.2017.04.015
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.04.015
在哺乳动物中，肝脏在代谢和毒素清除中发挥着至关重要的作用，而且当哺乳动物活动和进食时，它们的肝脏达到它的最高效率。几年前，在Ueli Schibler（如今是瑞士日内瓦大学的一名名誉教授）领导下，研究人员已注意到小鼠肝细胞在晚上快结束时会变大，在白天结束时会变小。如今，在一项新的研究中，Schibler及其团队不仅证实肝细胞大小每天会波动，而且在小鼠最为活跃的晚上，它们的整个肝脏变得更大。这些观察到的细胞和器官大小变化与进食-禁食周期相关联，而且伴随着增加的蛋白水平和核糖体组装。相关研究结果发表在2017年5月4日的Cell期刊上，论文标题为“Diurnal Oscillations in Liver Mass and Cell Size Accompany Ribosome Assembly Cycles”。
Schibler和同事们已确定肝细胞大小在整个晚上扩大，随后在白天期间缩小。但是仅当在晚上给这些小鼠喂食时，他们才观察到这种波动。当这些小鼠在白天期间进食时，当它们不那么活跃时，这种明确的变化规律消失了，即便它们接受类似的食物数量喂食，也是如此。
这些肝细胞变化似乎影响整个肝脏。在这些小鼠的活跃期结束时，晚上进食的小鼠的肝脏要比它们不活跃时增大了将近50%（根据占身体总重量的比例）。这些研究人员并没有在白天进食的小鼠的肝脏或者在其他的器官中观察到这种情形。
当Schibler团队研究RNA和蛋白水平时，他们观察到一种类似的情形：在晚上进食的小鼠当中，这两种分子的水平在它们的整个活跃时期都上升了。相反之下，在白天进食的小鼠当中，RNA和蛋白的水平没有发生变化。DNA水平在所有小鼠当中都保持不变，这意味着肝细胞数量每天不会发生变化。
Schibler团队在晚上进食的小鼠中发现翻译效率在它们的整个活跃时期中间增加了，而且核糖体在肝细胞中聚集，在夜晚结束时达到最高点。然而，前信使RNA（pre-messenger RNA, pre-mRNA）和前核糖体RNA（pre-ribosomal RNA, pre-rRNA）合成在24小时内保持不变，这提示着rRNA聚集的节律是在转录后受到控制的，而且可能是在白天期间通过降解核糖体实现的。确实，他们发现一种rRNA前体分子以一种昼夜节律的方式发生多聚腺苷酸化，并且被靶向运送到细胞核中具有3'->5'核糖核酸外切酶活性的外切体（exosome）复合体中进行降解。
令人吃惊的是，当Schibler团队在一种控制至关重要的昼夜节律的基因受到敲除的小鼠肝脏中研究了18S rRNA前体分子的多聚腺苷酸化，结果发现这些每天的波动不会发生太大的变化。这一发现提示着进食-禁食周期要比这种主时钟在指导rRNA多聚腺苷酸化和核糖体聚集中发挥着更加重要的作用。
11.Cell：鉴定出早期肺癌的免疫治疗靶标
doi:10.1016/j.cell.2017.04.014
免疫疗法已在晚期肺癌患者中取得显著的疗效。如今，在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）等研究机构的研究人员发现免疫疗法在治疗新确诊的肺癌患者中也有巨大的希望，在这种致命性的疾病有机会站稳脚跟之前阻止它，从而提供一种潜在的治愈方法。相关研究结果发表在2017年5月4日的Cell期刊上，论文标题为“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”。
当肺癌患者接受外科手术移除癌变病灶时，Merad博士及其团队获得这些患者的肺瘤样品、周围的健康肺组织样品以及血液样品，并且立即在细胞水平上分析这些样品，从而绘制存在的免疫系统组分图谱。
Merad团队设计出一种条形码方法：给每个样品中的细胞附着一种不同的金属同位素，从而允许将这些样品汇集在一起以便对来自这三种组织类型的细胞同时进行分析。他们将这种条形码方法与多尺度免疫分析（multiscale immune profiling）结合在一起，从而绘制出完整的免疫细胞图谱，以便寻找肿瘤驱动的变化。这些变化将容易受到靶向免疫疗法的影响。
对这些样品的分析结果表明I期肺癌病灶已存在免疫系统组分，这些组分可能破坏抗肿瘤T细胞抵抗癌症的能力。这些单细胞分析结果史无前例地详细揭示出肿瘤驱动的免疫变化，从而提供一种强大的工具在未来开发新的免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，特别是那些靶向让癌症免受免疫系统伤害的PD-1和PD-L1蛋白的免疫检查点抑制剂；经证实这些免疫检查点抑制剂在治疗晚期癌症中已表现出巨大的希望。
12.Cell：绘制肾细胞癌免疫细胞图谱，有助开发个人化免疫疗法
doi:10.1016/j.cell.2017.04.016
图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.04.016
一项新的研究开始绘制人肿瘤周围的上千种免疫细胞之间的关联，以及它们的身份。一个研究团队发现具有不同临床结果的肾癌具有独特的免疫细胞图谱。这些免疫细胞图谱也能够被用来估计癌症患者的预后。相关研究结果发表在2017年5月4日的Cell期刊上，论文标题为“An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”。
免疫疗法是利用药物激活免疫细胞，从而使得它们像抵抗外来侵入者那样抵抗癌症。肿瘤通过招募免疫细胞使得它对免疫系统是隐藏的，从而有助它能够无节制地生长。肿瘤如此置身于我们的免疫细胞的壕沟里以至于这些免疫细胞形成一种微型生态系统，这种微型生态系统具有在正常组织中无法观察到的细胞间关系。这些图谱前所未有地详细揭示出这种微型生态系统，以及肿瘤免疫细胞之间存在的关联，比如哪些免疫细胞存在于特定的肿瘤中，一种给定的免疫细胞类型出现的频率，以及它们的功能潜力。
在这项研究中，Bodenmiller团队首先选择30到40种能够结合已知存在于许多免疫细胞表面上的特定标志物的抗体，然后利用这些抗体标记肾瘤周围的单个免疫细胞，从而绘制出这些图谱。利用这种信息，一种检测器能够筛选这些免疫细胞，并且揭示出它们的身份和它们是功能性还是缺陷性的。该团队研究了来自73名肾细胞癌患者的肿瘤样品。
Bodenmiller说，“我认为当大多数人看到我们的数据时，他们的第一反应将是它非常混乱。但是如果你花更长一点的时间来研究免疫细胞表型的分布，那么你将观察到它们的分布图谱。随后，计算分析揭示出这种肿瘤微型生态系统中与临床结果相关的免疫细胞类型之间存在关联。我们甚至能够将这种信息输入到一种方程式中来估计病人存活时间。”
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项目成果
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项目成果
