武汉病毒所朊病毒进入机制合作研究取得重要进展

2010-9-10 10:31 来源: 中国科学院
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  近日,病毒学国家重点实验室肖庚富研究员课题组与武汉大学庞代文教授合作,在朊病毒(Prion)进入机制研究方面取得了重要进展,该研究成果相继发表在Biomaterials和FASEB Journal等国际期刊上。

  朊病毒(Prion)是不含核酸的蛋白质感染颗粒,会引起羊瘙痒症(Scrapie)、疯牛病(BSE)、人的克雅氏病(CJD)、致死性家族性失眠症(FFI)等神经退变性疾病,但朊蛋白进入神经细胞并在其内错误折叠的分子机制不明。研究人员利用带Ni2+的荧光量子点(QDs)位点特异性地标记表达在神经细胞膜表面的朊蛋白,实现了单颗粒朊病毒在胞内运动历程的实时动态可视化,并证实脂筏成分在朊蛋白膜定位、启动内吞中的作用(Xie M. Biomaterials. 2010; Luo K. Biochem Biophys Res Commun. 2010)。通过圆二色光谱、分子筛液相色谱等生物化学、细胞生物学实验,研究人员证实在模拟朊蛋白内吞的环境下,低pH(早期内体pH 6,晚期内体pH 5)、大分子拥挤(糖)、Cu2+促成形成具有显著神经毒性、分子量约500KD、富含β-折叠的可溶性寡聚体(Huang L. FASEB J. 2010; Wu D. J Cell Biochem. 2010a)。这一结果为揭示朊蛋白错误折叠发生的部位和影响因素并进而阐明其致病机制提供了重要参考。

  此外,研究人员还发现驻留在内质网的分子伴侣Calnexin能结合人PrPC并阻抑其热聚集,抑制其过量表达引起的神经细胞凋亡(Wang W. J Cell Biochem. 2010b)。

  该研究小组还与中科院上海药物所林东海研究员合作,利用核磁共振(NMR)技术解析了罕见的不得朊病毒病的物种-家兔的朊蛋白RaPrPC-(91-228)溶液结构(Wen Y. J Biol Chem. 2010)。与武汉大学生命科学学院唐兵教授合作,证实一种经过蛋白质工程改造的嗜热菌蛋白酶可以有效地降解错误折叠的朊蛋白(Liang X. Appl Microbiol Biotechnol. 2010)。

  阐述朊蛋白高级结构及其变构的细胞内因素,可望为其它蛋白质构象病,如老年痴呆症(AD)、帕金森症(PD)和亨廷顿舞蹈症(HD)的研究提供新的借鉴。