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张立新:微生物天然产物宝库亟待挖掘和转化

2015.6.29

  分析测试百科网讯 4月9-10日,主题为“Come Transform Research”的2015 SLAS亚洲会展在上海浦东世纪皇冠假日酒店举办,会议迎来了439位参会者,涵盖药物研发相关领域的药企、CRO、院校、技术提供商等组织机构的专家、研究学者和学生。他们从药物小分子、天然产物、大分子抗体等不同角度出发,和参会者共同探讨新药发现的最新研究成果及技术创新。内容包含靶标确认、高通量筛选、转化医学、抗体研究等热门主题。此次到会的Nobel奖得主K. Barry Sharpless博士和中国科学院高福院士做了主旨报告,还有36位讲演者。多样化的研究领域和方向使得本次大会精彩纷呈。

        会议期间,分析测试百科网有幸采访到SLAS亚洲理事会主席,中科院微生物研究所张立新博士。张立新团队长期从事利用自主构建的海洋微生物天然产物资源库高通量筛选活性化合物作用机制和提高产量的研究,特别是在合成生物学方面进行了系统性和创新性工作。他是国家杰出青年基金获得者,“新世纪百千万人才工程”国家级人选,973项目首席科学家,中国科学院“百人计划”终评优秀和中国科学院优秀导师奖获得者。 张立新博士还是美国康奈尔大学和哈佛大学客座教授,英国曼彻斯特大学顾问和欧盟第七框架计划“STREPSYNTH”的顾问(Advisor),被选为International Symposium on the Biology of Actinomycetes (ISBA) 董事、International Chemical Biology Society (ICBS)董事等。

  对于研究、创新、转化等问题,张立新博士这样认为:

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SLAS亚洲理事会主席 张立新博士

  十余年筑基海洋微生物天然产物库

  张立新博士的研究方向主要在海洋微生物天然产物药物筛选领域,2004年至今,一直致力于建立高质量的海洋微生物天然产物库,目前已经积累了上万种微生物、几十万化合物粗提物。“要依据活性,寻找一些抗感染的,可能成为药物的先导化合物”。张博士说,“这类纯的化合物已经有2000多个了,30%都是新结构,这也是天然产物的一大优势。”他认为,“大自然其实是一位更具丰富想象力的化学家,合成创造的药物数量是个体化学家所不能企及的,我们要做的就是通过高通量筛选找出这些可能成为药物的苗子。”

  张立新团队共有工作人员40多人,是中科院微生物研究所第二大课题组,配备了高压液相色谱等上百台仪器。而其所属的中科院病原与免疫重点实验室,共有17个国际化研究团队,为传染病防控与免疫生物学发展提供基础性、前瞻性的技术与理论支撑,推动相关技术产业发展。

  药物研发,很多项目动辄投资数亿美元,并且需要较长的研发周期。“这个领域就像长征,光靠几个机构、实验室是不行的。所以协会(SLAS,Society for Laboratory Automation and Screening,实验室自动化与筛选协会)是非常有必要的,这种bottom-up(自下而上)模式,会将各方力量凝聚起来。”张立新对本次SLAS会议的成功举办感到振奋。“本届大会在上届亚洲理事会主席杨颖和理事会成员的共同努力下,吸引了400多人参会,还有很多厂商展示自己公司的最新技术仪器和海报,即使在中午休息时间,大家也都进行着热烈的讨论,或是看展板、或是与厂商交流。这充分说明了中国积累了大量人才,这方面的工作达到了临界点,只等爆发。很多老师把自己的成果讲给学生,这也对社区的成长起到了促进作用。”张博士说,对于本界SLAS亚洲会展的最大看点,张立新认为,“好药的标准包括有效性、毒性低,并不存在大、小分子的差别,本届SLAS的最大特点是引入了大分子药物领域,在会议上引发了热烈讨论,与小分子药物达到了相互促进的效果。” “SLAS协会是个极佳的平台,强调technology provider(仪器和技术厂商),将学界的新技术和大型制药厂商的应用需求很好地结合在一起,优势互补,实现共赢”张立新说。

  973项目“合成微生物体系的适配性研究” 建立高产平台

  2013年初,张立新研究员成为由8个研究所共同承担的国家重点基础研究发展计划973项目“合成微生物体系的适配性研究”的首席科学家,合成生物学是一个令人振奋的新兴领域,它使人工设计、合成生物模块和系统成为可能,目前团队主要在做的是高产平台。“微生物不是为人类生产药物,这些化合物原本是为它们自己的生存和发展而产的,因此产量很低。我们要打破这种精密调控,让它们源源不断为我们生产需要的化合物。要做到这点,关键在于监控、筛选、高产三方面。” 张博士说,“微生物小、快,没有伦理问题,我们将它们当作一个个小工厂,来为我们生产产品。以抗癌领域的紫杉醇为例,我们从生长了几百年的树上提取的量只够1个病人一个疗程,后来从树叶中提取,也无法解决高产问题。但MIT的研究人员利用大肠杆菌和酵母菌,将植物基因植入到微生物基因中,较好地解决了产量问题。这也是合成生物学的理念。”

  张博士是国际刊物《Synthetic and Systems Biotechnology》的主编、他介绍现在已经有很多合成生物学细胞工厂了,像大肠杆菌、放线菌等。“我们将外界的原件、人工修饰的原件植入到微生物体系中,比如阿维菌素、核苷肽类;将设计、计算机模型化与实验数据相辅相成,形成良性循环;同时我们还会引入工程理念,最终目标是增强体系。这是中国的一大优势,比如,中国是世界上唯一生产阿维菌素原料药的国家,所以我们可以和相关企业合作,以提升产量。其中,“绿色生物农药阿维菌素高产菌改造及其产业化研究”荣获内蒙古自治区科学技术进步一等奖。这样的模式对于很多相关企业、研究组具有参考意义。”张立新说。

  基础科研是转化的源头

  对于“产、学、研、用”的问题,张立新博士有自己的看法,“好的基础科研与产业化是相辅相成的,如果只是搞转化,最终会发现源头枯竭。国家现在的方向很好,科研、转化同时抓。”

  十余年的时间,张立新博士团队不但在基础提取物方面做了大量工作,在成果转化方面,张立新告诉分析测试百科,“我们目前找到最好的化合物已经进入临床前试验,在抗真菌方面很有前景;再有比如抗癌领域的PD-1抗体,我们发现它的临床效果特别好,试验阶段很快就完成了。PD-1在全球首个进入临床,说明我国在这个领域的研究已经追赶上来了。”

  “我国是‘世界工厂’,可以与企业展开更为丰富的合作,这是美国不具备的。”张立新说,“以工厂模式操作微生物,过去受到成本的影响,投入很多,药物产量却很低。我们要做的就是增强其适配性,控制代谢流、还原力等,让微生物向我们需要的方向去转化,这些技术可以直接用到企业中,对提升创新力、促进产业化很有帮助。”

  “有人说我们投入了那么多,为什么没有Nobel奖得主?” 张博士说,“其实在诺奖得主眼里,中国科研进步很令他们振奋,比如此次到会的Nobel奖得主K. Barry Sharpless博士,他认为中国培养了一大批具有科学思维、素养的人才,终有一天会诞生诺奖。”

  SLAS协会的年轻人之发展

  作为推动科学与技术相结合的领先平台,SLAS(Society for Laboratory Automation and Screening)聚集了来自全球的18000名生命科学领域的研发精英,包括科学家、技术提供商、研究人员、学术人员和学生、工程师、信息学专家以及商业领袖。SLAS组织并提供全年的教育和交流活动,致力于为全球科学和技术领域的专业人员建立联系并达成合作创新。

  SLAS协会里有很多年轻人,“他们是协会蓬勃发展的重要因素。”张立新说,现在的年轻人选择很多、接受的信息很多,他强调,年轻的科研人员应该专注自己的问题、明确自己的方向与目标、计算机、互联网只是工具,不要过于被其分心。

  在采访中,张立新博士还透露,明年1月计划在美国圣地亚哥还将举行2016 SLAS年会,希望届时会给大家带来惊喜,也希望中国地区的学生和青年研究人员多多参与到SLAS Tony B.学术旅行奖的申请中来。

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