Cell:DNA损伤应答的新通路

2014-2-10 12:51 来源: 生物通
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  加州大学的科学家们在研究DNA损伤高尔基体的影响时,发现了DNA损伤激活的新通路,这一通路影响着机体中细胞对化疗的应答。

  包括化疗和放疗在内的标准癌症治疗策略,通过诱导细胞出现DNA损伤起作用。DNA损伤启动的信号通路会导致细胞死亡,人们正是在这一机制的基础上消灭癌细胞。更好地理解这些细胞通路,以及它们对细胞生死的决定作用,可以帮助人们更有效地利用相关药物对癌症进行治疗。

  加州大学的副教授Seth Field领导研究团队对DNA损伤机制进行了研究,他们发现DNA损伤会使高尔基体发生剧烈改组。高尔基体是细胞的加工中心,负责对蛋白、脂质和其他大分子进行包装,确保它们被运送到细胞外的正确目的地。研究显示,哺乳动物细胞中的DNA损伤,会导致高尔基体片段化并分散在细胞中。这项研究发表在一月三十日的Cell杂志上。

  研究团队曾于2009年发现,高尔基蛋白GOLPH3、脂质信号分子PtdIns(4)P和收缩蛋白MYO18A三者存在重要的相互作用。细胞内形成高尔基体的运输囊泡,需要这种互作产生的张力。

  之后,人们发现GOLPH3是一个致癌基因,能够使细胞转变为肿瘤细胞,该基因在许多人类癌症中表达。加州大学的研究人员发现,诱导DNA损伤的常用癌症治疗药物,能激活GOLPH3。

  研究显示,DNA损伤引起的高尔基体解体,涉及了一个新的信号通路,这一通路直接把将DNA损伤应答与高尔基体联系起来。研究人员发现,激活DNA损伤的蛋白激酶DNA-PK,能够对高尔基蛋白GOLPH3进行修饰,使特定位点磷酸化。这样的修饰促进了GOLPH3与MYO18A的相互作用,增强了高尔基体承受的张力,最终导致高尔基体解体。

  研究人员指出,通过去除这一通路的任意组分(包括DNA-PK、GOLPH3、或MYO18A),干扰DNA损伤造成的高尔基体解体,能够增强DNA损伤药物杀死细胞的能力。科学家们总结道,正常情况下这一通路可帮助细胞在DNA受损的情况下生存下来。

  “进一步研究显示,人类癌症中出现的GOLPH3过表达,可以保护细胞免受DNA损伤药物的侵害,”Field说。

  这项研究向人们展示了高尔基体应答的新通路,这是细胞应对DNA损伤的生存机制,对细胞的生死有显著的影响。