JAMA：罕见病诊断的新思路
罕见病的诊断和治疗一直都是难题，而测序技术的出现则带来了一丝曙光。一般来说，患者出现一些症状后，通常先看医生，然后开展外显子组测序，并借助研究人员，找到分子机制。然而，根据《美国医学会杂志》（JAMA）上的一篇文章，这个顺序现在反过来了。
文章讲述了一个荷兰男孩的故事。他叫Vincent Pieterse，出生在2002年底。在婴儿时期，他似乎很健康，不过随着他渐渐长大，出现了学习障碍、轻微自闭症、肌张力低下等症状，这表明他可能患有遗传综合征。不过，神经系统疾病和染色体异常的检测结果均为阴性，而家族中也没有亲戚有相同的症状。
在一筹莫展之时，他的父亲Marc了解到外显子组测序，并意识到这种方法能提供许多基因的信息。于是，他找到了荷兰内梅亨大学的Joris Veltman博士。在他的坚持下，Veltman博士同意对Vincent及其父母进行外显子组测序。
测序发现Vincent编码核糖体蛋白的基因上有一个de novo突变，但没有数据表明这个突变如何致病。Marc查看了文献，发现一种Diamond-Blackfan贫血（DBA）的症状与Vincent有些相似，不过Vincent并没有贫血，他的突变也从未与DBA相关联。
于是，Marc联系了这篇文章的作者 – 美国施耐德儿童医院的Jeffrey Lipton博士。2014年秋季，研究人员确认Vincent的RNA加工是正常的。不过Marc确认他的儿子患有DBA，于是他给十几名研究这种疾病的研究人员发了邮件，包括荷兰Sanger Research and Landsteiner Laboratory的Alyson MacInnes博士。
Alyson谈道：“之前是患者拿着一系列特征来到诊所，进行诊断，开展外显子组测序，然后借助研究人员找到分子机制，而如今正相反。患者拿着外显子组数据，联系研究人员，推测疾病的机制，再联合医生进行诊断。”
与其他的DBA病例不同，Vincent的核糖体未发现异常，因此他的父亲怀疑儿子患有一种新颖但相关的疾病ribosomopathy。在征得医生的同意后，Marc将Vincent的亮氨酸送去检测。对于Vincent这样的病例，外显子组测序能帮助医生诊断，或至少指明正确的方向。
在JAMA的这篇文章中，作者Ricki Lewis 谈到了外显子组测序的崛起。如今，大约有几万人已经进行了外显子组测序，不过通过它来诊断疾病的比例不是太高。根据加州大学洛杉矶分校的研究，在一个814名患者的队列中，诊断率为25%。不过，随着人类基因组的注释逐步完善，这个比例有望提高。
此外，外显子和基因组测序已进入预防医学领域。专家正在讨论，用外显子组和基因组测序来取代目前的新生儿筛查检测，是否可行。有人预测，在未来5到10年，新生儿的基因组测序将变得常规。
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