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何川教授eLife最新表观遗传学成果

2016.7.06

  7月2日,国际著名学术期刊《eLife》在线刊登了芝加哥大学何川教授(Chuan He)和俄亥俄州立大学Li Wu带领的一项研究成果,题为“N6-methyladenosine of HIV-1 RNA regulates viral infection and HIV-1 Gag protein expression”。这项研究结果指出了HIV-1 RNA的m6A修饰在病毒感染和HIV-1蛋白合成过程中所发挥的作用。

  何川教授主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修 饰,尤其是5hmC和m6A等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature,Science等国际权威学术期刊发表了150余篇论文。曾荣获美国癌症 研究青年科学家奖,凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项,并当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员。他的最新研究成果请点击:何川教授亮点推荐中国学者成果:诊癌从血液入手;何川教授全面解读核酸上的那些修饰;何川教授Nature阐析新型RNA修饰。

  宿主蛋白质与HIV-1的相互作用可显著调节病毒复制和发病机理。与HIV-1核酸或病毒蛋白相互作用的宿主蛋白,可增强或抑制细胞中病毒的复制。 最近有研究分析了HIV-1 RNA的二级结构模型及其与病毒蛋白的相互作用,然而,目前还不太清楚宿主蛋白质是否能在转录后期修改HIV-1 RNA,这可能影响RNA和宿主或病毒蛋白之间的相互作用,从而影响HIV-1的感染。

  N 6-methyladenosine (m6A)是在真核生物中最普遍的内部信使RNA(mRNA)修饰,并且在基因表达的转录后调控中扮演关键角色。这种甲基化是可逆的,可被一个 reader蛋白家族特异性地识别。m 6A修饰广泛分布于哺乳动物的mRNAs中,富含在终止密码子的3’ 翻译区(UTR),也出现在5 ' UTR和长外显子区。近40年来人们知道,流感病毒、腺病毒、劳斯氏肉瘤病毒和猴病毒40 的RNAs,是m 6 A甲基化的,然而,m6A修饰对病毒复制的影响尚不清楚。

  最近的研究显示, HIV  -1 RNA的m 6A修饰可显著影响病毒的复制和基因表达。Lichinchi等人报道称,HIV  -1 mRNA包含多个m 6A修饰,CD4 + T细胞系中的病毒感染,可提高宿主和病毒mRNAs中的m6A水平,从而表明在HIV  -1感染过程中有一种动态的m6A 甲基化调控。相比之下,Kennedy等人只在HIV-1 RNA基因组的3 ' UTR区发现了四个m6A修饰的集群,可增强病毒基因表达。

  m6A在细胞mRNAs及其他类型的核RNAs中的动态添加、去除和识别,是由三组宿主蛋白协同调控的,包括腺苷酸甲基转移酶(writers)、 m6A脱甲基酶(erasers)和m 6 A选择性结合蛋白(readers)。甲基转移酶复合体是由METTL3、METTL14和WTAP组成的,将m6A修饰添加到核RNAs。RNA脱甲基 酶FTO和AlkBH5可去除RNA的m6A修饰。三个宿主蛋白质,包括YTHDF1、2和3(YTHDF1-3),已经被确认为哺乳动物细胞中的选择性m 6A结合蛋白(readers)。这些m 6 A-reader蛋白优先结合甲基化的mRNA,并控制靶mRNA的稳定性和翻译。

  人类YTHDF1-3蛋白包含一个保守的YTH RNA结合域,可优先结合含有m 6A的RNAs和与不同RNA蛋白质复合物相关联的P/Q/N-rich区域。Lichinchi等人最近报道,m 6 A writers的沉默或去除AlkBH5,可分别增加或减少HIV – 1的复制。Kennedy等人表明,HIV  -1 RNA 3 ' UTR区的 m 6A修饰,可通过招募细胞YTHDF蛋白质,而增强病毒基因的表达。然而,这两项研究都没有检测HIV  -1 RNA的m 6A修饰及其对初级CD4 + t细胞中HIV  -1复制有什么影响,也没有系统分析m 6A writers、erasers和readers在HIV  -1复制中的作用。

  在这项研究中,研究人员表明,HIV  -1 RNA包含多个m 6 A修饰,富含在5’和3’ UTRs以及几个编码基因中。研究人员在HIV-1感染的细胞中,定位了YTHDF蛋白质结合的HIV-1 RNA中的特异位点。研究人员发现, YTHDF蛋白在靶细胞中的超表达,可显著抑制HIV  -1感染,而敲除初级CD4 + t细胞中的这些蛋白,可增强HIV  -1感染。

  此外,m 6 A writers或erasers的敲除,可减少或增加HIV  -1 Gag合成,以及病毒生产细胞中的病毒粒子释放。这些研究结果指出了m 6 A reader、writer和eraser通过HIV-1 RNA的m6A修饰,在调节HIV-1 基因表达和病毒感染过程中发挥的重要功能。

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