首都医科大刘磊、吉训明PLOS最新成果

2016-10-19 11:58 来源: 生物通
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  作为线粒体动力学中的基本过程,线粒体融合、分裂和运输是由几个主要组件调控的,其中包括Miro。作为一个具有高分子量的非典型Rho样小GTPase,Miro中的GDP/GTP交换可能需要鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的帮助。然而,用于Miro的GEF的还没有得以确定。近期,来自首都医科大学北京脑重大疾病研究院的研究人员,通过研究果蝇中的线粒体形态,偶然发现,在正常生理条件下vimar的缺失,可增强线粒体分裂。相关研究结果发表在10月7日的《PLOS Genetics》杂志。首都医科大学宣武医院副院长、北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所副所长吉训明和北京脑重大疾病研究院教授陈磊是本文共同通讯作者。延伸阅读:陈俊、吉训明教授Nature子刊解析疾病机制;首都医科大吉训明教授Nature发布重要研究发现。

  线粒体的分裂、融合和运输对于这个细胞器的功能,起着重要的作用。融合和分裂之间的平衡控制着线粒体形态,这是由一系列的大型发动蛋白相关GTPases介导的。在这些GTPases当中,线粒体融合蛋白1/线粒体融合蛋白2(Mfn1/Mfn2)和视神经萎缩蛋白1(OPA1)是负责线粒体融合的核心部件,而发动蛋白相关蛋白1(Drp1)是负责线粒体分裂的核心部件。除了发动蛋白相关家族中的这些GTPase之外,线粒体Rho(Miro)——Rho小GTPase家族的一个非典型成员,具有众所周知的功能——沿微管运输线粒体。在生理钙条件下,Miro还通过抑制分裂而调节线粒体的形态,但机制尚不清楚。大的GTPases,如dynamin-like GTPase家族成员可水解GTP,并交换GTP和GDP,而无需其他调控因子的帮助。然而,小GTPase家族的成员往往需要其他蛋白质帮助,才释放它们紧密结合的GDP,或增强它们较低的GTPase活性。这些蛋白质分别被称为鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)。到目前为止,大多数的小GTPase需要独特的GEFs或GAPs。

  了解线粒体动力学的调控,可能有助于我们对付许多人类疾病。例如,OPA1或Mfn2基因突变可导致显性视神经萎缩或Charcot Marie-Tooth神经2A型。异常的线粒体裂变也会促进衰老和细胞死亡。在坏死性凋亡中,necrosome的形成可通过Drp1去磷酸化而促进线粒体裂变。在神经元兴奋性中毒中,钙离子是超载的,从而导致Mfn2蛋白的水平降低,这增强了线粒体分裂,并导致神经细胞坏死。此外,也有其他成分(如Miro)可能参与了这个过程。Miro有两个EF手状基序,可结合钙;因此,Miro可能随着线粒体运动性降低而结合钙离子,以满足局部日益增长的能源需求。有趣的是,当存在过量的钙时,Miro也促进了线粒体裂变,这有别于正常钙浓度条件下其在裂变中的抑制作用。目前尚不清楚的是,Miro是否在神经元坏死中发挥一个功能性的作用。

  线粒体形态代表着线粒体融合和分裂之间的一个短暂平衡。在以往的研究中,研究人员在酵母中使用一种有系统的遗传筛选,覆盖大约88%的基因,确定了117个调节线粒体形态的基因。同样,有研究对线虫中可能编码线粒体蛋白的719个编码基因进行筛选之后发现,这些基因当中有超过80%的基因调节线粒体形态。虽然许多基因可能调节线粒体形态,它们与主要线粒体融合和裂变组件之间的关系,目前还不清楚。

  在这项研究中个,通过研究线粒体的形态,该研究小组意外的发现,vimar(visceral mesodermal armadillo-repeats)——编码一个非典型的GEF——的缺失可促进果蝇飞行肌细胞中的线粒体分裂。此外,研究人员发现,vimar在体外能够与Miro相互作用。从遗传学角度来说,vimar需要Miro正常的GDP或GTP结合活性,以影响线粒体的形态,从而表明vimar可能是Miro GEF。此外,研究人员在PINK1帕金森病突变模型(PD)中发现,在坏死和线粒体融合过程中,Miro /vimar复合体可抑制线粒体分裂,从而使vimar成为一个潜在的药物靶标。

  (生物通:王英)

  注:吉训明,1970年生,主任医师,教授,博士生导师。创新研究课题组长(PI),北京市老年医学研究中心副主任,首都医科大学宣武医院副院长,北京市科委脑血管病重大项目首席专家。北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所副所长。2000年毕业于天津医科大学获医学博士学位,随后在我国著名神经外科专家凌锋教授指导下从事博士后研究工作。2001年,参加Yasargil 显微外科训练班,以优异成绩毕业,2002年博士后出站留院工作。先后入选北京市科技骨干计划、北京市“十百千”人才、“教育部新世纪人才”和北京市高层次卫生人才项目。2005-2006年期间先后两次赴迈阿密大学国立脑血管病研究所和哈佛大学麻省总医院做高级访问学者。回国后,按照国际标准组建了宣武医院脑血管病实验室,引进和培养了一支高水平的脑血管研究团队,为宣武医院脑血管病基础研究搭建了高水平的研究平台。

  刘磊,1966年生,研究员,博士生导师。北京脑重大疾病研究院教授。1996年毕业于美国堪萨斯大学生理与细胞生物学系,获硕士学位,2002年毕业于美国衣阿华大学分子生理学专业,获博士学位。在美国衣阿华大学医学院内科做博士后、在美国衣阿华大学医学院内科及北京大学生命科学学院任研究员,在北京脑重大疾病研究院脑卒中所任教授。科研方向是细胞死亡与衰老的分子机制及药物开发。

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