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止痛药物的副作用——瘙痒

2017.3.29

  鸦片类药物,长期以来一直是疼痛管理领域的重要工具。但是这些药物副作用的研究对科学家们来说是非常具有挑战性的。比如成瘾,呼吸衰竭,严重瘙痒和头晕等问题。科学家们一直在试图了解这些副作用的发生机制,以便创造出更好的、问题较少的止痛药。

  北卡大学医学院的科学家们最近发表在Nature 子刊生物化学杂志上的文章显示一种在肥大细胞表面的受体MRGRPX2,会触发免疫系统反应,导致使用鸦片类药物发生的瘙痒副作用。

  Kate Lansu是本文的第一作者,也是Bryan Roth博士实验室中的一名研究生,她向我们解释了这种现象的分子机制:

  肥大细胞的受体属于免疫系统的一部分,当它们接收到激活信号后,会释放如组胺之类的炎症因子,这个过程我们称为脱颗粒。当脱颗粒发生后,其他细胞就被招募到炎症部位以清除感染,我们常说的过敏就是因为这个过程,也是发痒的根源。

  鸦片类药物(例如吗啡等等)也被证实,与脱颗粒状态有关。但是其关联机制却未被阐明。而我们的in silico(电脑模拟)数据可能解释了这个“看似明白实非并不完全明白”的过程。

  灵长类动物独有的MRGPRX2 G 蛋白偶联受体 (GPCR)能够调节疼痛和瘙痒。MRGPRX2是一种孤儿受体(是指一些与其它已确认的受体结构上明显相似,但其内源配体还未发现的受体)。有研究报道了一些多肽和小分子的MRGPRX2兴奋剂能够操控MRGPRX2功能。但是我们仍对其选择性的配体的效价强度不甚了解。而人类体内大约有120种孤儿受体,它们的工作原理都有待研究。Lansu实验室使用成千上万的小分子对这些受体进筛选,用来尽可能地找到可以激活它们的配体。他们的筛选方式将物理筛选和计算建模组合在了一起。

  先进行物理筛选,了解具体什么类型的分子与受体相互作用。使科学家们总结出受体结合位点的大致长相。随后,利用计算机工具创建一个更精确的结合位点模型。

  Joel Karpiak是加州大学旧金山分校的研究生,也是本文的第一作者,利用他开发的计算机算法,测试了370万个受体相互作用模型。Lansu评价说,如果仅凭人力,我们无法在短时间内进行这么多的测试。

  研究人员们还创建了一个化学探针用来特异性地与MRGRPX2相互作用。这种新的工具能够帮助消除其他受体的干扰,使我们更精确的了解某一种受体。比如,某种鸦片类药物可能既影响MRGRPX2也影响其他受体。

  为了识别MRGPRX2的特异性探针,课题组筛选了5695个小分子,发现包括吗啡、氢可酮、青藤碱、右美沙芬(镇咳药)、前强啡肽衍生物强啡肽A、强啡肽B、α-新内啡肽、β-新内啡肽等鸦片类药物都会激活MRGPRX2。然后,利用同一个家族的蛋白质结构为模板来预测未知蛋白质的结构(同源建模)又测试了仅400万个小分子。

  预测结果显示:在人类肥大细胞系中,ZINC-3573(一种MRGPRX2选择性兴奋剂)能够激活MRGPRX2,促进脱颗粒和钙离子的释放。但是,ZINC-3573对其他315个GPCRs和97个代表激酶基本没有激活作用。意味着MRGPRX2可以受到ZINC-3573的专门控制。

  了解瘙痒反应的机理,能够帮助药理学家开发这个受体的拮抗剂,从而减少让人忍无可忍的瘙痒副作用。

  另一方面,有时临床医生为了提高免疫应答,会诱导机体释放组胺,例如注射疫苗后,免疫应答的提升能够增加免疫疗效,通过本文的研究,未来有选择性的激活免疫应答将有利于实现精准治疗。

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