全基因组测序解密慢性高原病为千万高原居民添福音
2013年8月16日，由加利福尼亚大学圣地亚哥分校、深圳华大基因研究院等多家单位共同完成了安第斯高地人慢性高原病全基因组测序及相关研究，研究成果在《美国人类遗传学杂志》(American Journal of Human Genetics)上发表。这项研究为探索高原适应性的遗传机制提供了基础理论，同时也为慢性高山病的机理研究及治疗提供了科学依据。
全球约有1.4亿人世居高原，比如在东非的阿比西尼亚人、东亚的藏族人以及南美的安第斯人。随着海拔的升高，大气压的下降，高原地区的氧浓度会降低，从而形成天然的低氧环境。对于高原低氧环境的不适，通常会产生各种高原疾病，尤其生活在海拔三千米以上的人，通常会发生慢性高原病，表现为红细胞增多，并出现一系列的头痛、乏力、嗜睡等症状。这种慢性高山病在南美安第斯人中较为多见，因此也有称安第斯山地病。在这项研究中，科研人员通过对安第斯人的全基因组学分析，试图探究慢性高山病的遗传机理及高海拔适应机制。
在这项研究中，研究人员对20个生活在高原地区的安第斯人进行全基因组测序，其中包括10个慢性高原病患者和10个正常人。经过一系列分析，研究人员发现其基因组中有11个区域存在明显的单体型频率差异并发生选择性清除，暗示着这些区域受到强烈的正向自然选择。在位于这些区域的基因中，研究人员发现，相比于正常人群，在慢性高原病患者中ANP32D和SENP1两个基因显著高表达。同时还发现，当果蝇中 ANP32D和SENP1的同源基因表达下调时，其在低氧环境下的存活率将显著升高。据此，他们推测，这些基因表达下调可能有利于对低氧环境下的适应和耐受。
由于慢性高原病患者通常会表现出红细胞增多，这将使得血液黏度增加，从而会造成组织局部缺血、心肌梗死等。在这项研究中，研究人员发现慢性高原病患者负责调节红细胞生成的基因——SENP1表达上调，这可能在导致慢性高原病患者红细胞增多的症状中扮演重要角色。此外，ANP32D是已知的原癌基因，研究人员推测在慢性高山病患者中，该基因以用类似于在癌细胞中的方式来改变细胞代谢，从而使得低氧环境下细胞大量增殖。这些发现同时还将有助于揭示类似环境下所发发生的疾病病理机制，如心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。
华大基因该项目负责人金鑫表示，“全基因组测序是研究各种遗传疾病和性状最强有力的工具。我们的研究在此技术的基础上进行了无偏的全基因组扫描，发现了安第斯人高海拔适应性的遗传基础，同时也为慢性高原病的治疗提供了潜在的靶点。”
该项目负责人，首席科学家加利福尼亚大学圣地亚哥分校的周丹博士与哈达德博士表示，“缺氧是很多人类疾病的常见致病因素，了解机体的缺氧耐受性机制对于开发新的临床治疗方案十分必要。本研究通过强大的全基因组测序技术、体外培养的人细胞模型和果蝇活体模型的有机结合，使我们不仅鉴定出与缺氧耐受相关的基因，同时也对这些基因的功能进行了系统的评估。这种独特、无偏的研究策略将可用于发现更多疾病的致病基因。”
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