上海交大参与《Cell Metabolism》最新糖尿病研究结果

2014-4-03 13:22 来源: 生物通
收藏到BLOG

  妊娠糖尿病(Gestational diabetes,GDM)是糖尿病的一种特殊类型,指确定妊娠后,若发现有各种程度的糖耐量减低或明显的糖尿病,不论是否需用胰岛素或仅使用饮食治疗,也不论分娩后这一情况是否持续,均可认为是妊娠糖尿病,是由β细胞衰竭引起的,妊娠糖尿病产后转变为2型糖尿病(T2D)的累积发病率可高达70%。然而,GDM及产后极易转变为2型糖尿病的原因仍然还是未知的。

  目前,由加拿大多伦多大学、美国礼来公司、上海交大、弗吉尼亚联邦大学和约克大学的研究人员进行的一项最新研究表明,患有妊娠糖尿病和2型糖尿病的人血液中具有高水平的脂肪代谢物,这些代谢产物可削弱胰腺细胞的胰岛素分泌。相关研究结果于2014年4月1日发表在国际代谢研究领域的顶尖杂志Cell子刊《细胞代谢》(Cell Metabolism),该论文指出,阻断这种脂肪代谢产物的影响,可能有助于预防和治疗糖尿病。上海交通大学第六附属人民医院的贾伟平(Weiping Jia)教授和魏丽(Li Wei)博士也参与了此项研究工作。

  有近1/5的孕妇可能患上妊娠糖尿病,患妊娠糖尿病的女性,在后来的生活中发展为2型糖尿病的风险会大大增加。为了对这两种类型糖尿病背后所共有的机制有更深入的了解,研究人员研究了采自妊娠糖尿病、2型糖尿病和未患糖尿病个体血样中的超过340个分子。他们使用了代谢组学的方法,包括涉及代谢物的化学过程研究。

  研究小组发现,与非糖尿病对照者血样相比,妊娠糖尿病和2型糖尿病患者的血液中都含有数量可观的改变了的代谢产物,包括糖、氨基酸和脂肪。与非糖尿病个体相比,一个特定的脂肪代谢物——呋喃脂肪酸代谢产物3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid(简称CMPF),在妊娠糖尿病和2型糖尿病患者的血液中显著增加。小鼠实验表明,CMPF浓度的增加,可诱导葡萄糖耐受不良(glucose intolerance),损坏葡萄糖刺激的胰岛素分泌,并降低葡萄糖的利用,从而导致胰腺中β细胞的胰岛素分泌下降,这会导致糖尿病的发展。

  更详细的机理实验表明,CMPF可直接作用于β细胞,它通过有机阴离子转运蛋白3(OAT3)进入β细胞,一旦进入细胞,就会引起线粒体功能受损,减少葡萄糖诱导的ATP积累,并诱导氧化应激,导致关键转录因子失调,最终减少胰岛素的生物合成。接下来,研究人员发现,通过阻断CMPF转入β胰岛素生产细胞或用抗氧化剂治疗,可阻止CMPF诱导的β细胞功能障碍。因此,CMPF成为了β细胞功能障碍和GDM/T2D之间的一个纽带,可以用作治疗靶标。

  本文第一作者、多伦多大学的Kacey Prentice称:“根据这项研究,我们认为,CMPF及其转运蛋白OAT3可代表糖尿病预防和治疗的新靶标。我们相信,如果我们能降低血液中的 CMPF水平,或通过阻断OAT3来阻止CMPF进入β细胞,就可以保护β细胞的功能,并最终防止引起糖尿病的β细胞衰竭。”

  据Prentice介绍,重要的是要注意这一点:因为对于母亲和胎儿发育都具有潜在的风险,所以妊娠糖尿病的治疗是一个非常敏感的话题。“因此,我们认为,预防和治疗2型糖尿病是一个更现实和可被广泛接受的目标;然而,CMPF具有作为这两种糖尿病生物标志物的巨大潜力。”