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三篇Science转化医学:来自iPS的第二层皮肤

2014.12.01

  大疱性表皮松解症(EB)是一种罕见的遗传病,患者皮肤非常脆弱,轻轻一碰就会出现大疱。现在干细胞治疗EB取得了重要的进展,为下一步的临床试验奠定了基础。

  EB是由基因缺陷引起的,这些基因编码的蛋白负责连接皮肤的顶层和底层,比如胶原蛋白。目前EB还是无药可医的,医生们能做的只是处理伤口和治疗感染。患有严重EB的人就算活到成年,也很容易患上皮肤癌,往往在四十多岁就因此而死亡。

  几年前,科学家们曾对一个EB患者尝试过基因疗法。他们获取患者的皮肤细胞进行培养,用病毒将矫正性的基因送入细胞,然后将这些细胞移植回患者腿部。虽然修复后的细胞在人体内存活下来,但病毒会带来一定的风险,而且这种疗法需要培养大量的细胞。因此,人们还在寻求其他方法,比如iPS重编程。iPS能生成大量遗传背景与患者匹配的成体组织,这样的组织在移植时不容易受到免疫系统的排斥。

  有些EB患者的皮肤细胞会丢失致病突变,转变为健康的细胞。哥伦比亚大学的研究人员利用这一点,将这些已恢复的细胞诱导成为iPS细胞,再将其分化为角质形成细胞,表达患者缺乏的那种胶原蛋白。这些细胞移植到小鼠身上之后,长成了人类皮肤,也生产了正确的胶原蛋白。领导这项研究的Angela Christiano指出,使用已恢复的细胞可以避免基因治疗的风险。

  然而,只有20% -30%的EB患者具有自动恢复的皮肤细胞。斯坦福大学的研究团队采用了更为传统的方式,他们将EB患者的皮肤细胞诱导成为iPS细胞,修复其中的基因缺陷,然后将它们分化成为角质形成细胞。这些步骤可能会引入有害突变,EB 患者的原始细胞也可能携带致癌突变。为此,研究人员筛选了不含有害突变的iPS细胞,大大降低了这样的风险。研究显示,这些细胞移植到小鼠体内存活了一个月之久。

  以上两项研究并没有用细胞对EB动物进行治疗,不过奥地利科学院的研究人员做到了这一点。他们修复了iPS细胞中的胶原蛋白基因,将这些细胞分化为成纤维细胞,并注射到EB小鼠模型的皮肤之下。在18周的时间里,这些细胞形成了表达正确胶原蛋白的皮肤层。

  这三项研究同时发表在十一月二十六日的Science Translational Medicine杂志上。斯坦福大学和哥伦比亚大学的团队已经在申请开展iPS细胞治疗EB的临床实验。

  Memorial Sloan Kettering癌症中心的Lorenz Studer指出,这些研究很有希望但也面临着一定则的挑战。举例来说,研究者们应当想办法延长细胞移植后的寿命。明尼苏达大学的Jakub Tolar则指出了另一个问题,皮肤移植无法治疗EB患者身体内部的问题,因为这种疾病也会对肠道壁和食管产生影响。Tolar正在研究一个更全面的iPS解决方案,把基因校正后的细胞用于骨髓移植,当然这个方案的风险也比较大。

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