Nature遗传学:化疗推动癌细胞耐药性

2016-10-19 11:59 来源: 生物通
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  膀胱癌是泌尿系统中最常见的一种恶性肿瘤,构成膀胱的各种组织均可发生癌变。膀胱癌在中国的发病率和死亡率均占泌尿系肿瘤的首位。Nature Genetics杂志发表的一项研究显示,化疗在杀死绝大多数膀胱癌细胞的同时,促使剩余癌细胞发生遗传学演化,由此获得耐药性

  尿路上皮癌是膀胱癌的一种,目前还没有很好的治疗方式。在开始化疗的几个月内,绝大多数患者会对治疗产生抗性。Weill Cornell医学院和Trento大学的研究人员发现,尿路上皮癌细胞会随着化疗发生突变,这些突变为癌细胞提供了进化优势,使其在化疗条件下生存下来。这项研究揭示了膀胱癌抵抗化疗的生物学基础,有助于改善这种致命疾病的诊断和治疗。

  研究人员对32名晚期尿路上皮癌患者进行研究。他们在疾病发展的不同时间点收集肿瘤样本,并对这些样本进行全外显子组测序。研究显示,同一个患者化疗前和化疗后的癌细胞有很大的突变差异。而且这种差异在疾病发展初期就已经表现出来。研究人员指出,这一发现有重要的临床意义。目前的临床基因组测序通常是针对还未化疗的原发瘤,无法获得化疗后肿瘤中的遗传学改变。

  研究人员还发现,两个分子通路(integrin 和L1CAM信号通路)在化疗后突变水平特别高。这些通路很可能是预防或逆转尿路上皮癌耐药性的潜在靶标。进一步研究表明,化疗后的尿路上皮癌细胞存在更多APOBEC蛋白造成的突变。APOBEC主要是造成单链DNA突变。研究人员推测,化疗药物引入双链DNA断裂之后留下来悬空的单链,APOBEC可能结合了这些单链DNA,导致化疗后肿瘤突变增多。

  前不久美国国立卫生研究院 NIH的科学家们发现,将经过改造的炭疽毒素和化疗药物结合起来可以有效对抗恶性肿瘤。这项研究发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。炭疽毒素是炭疽芽孢杆菌的主要毒力蛋白,由保护性抗原、致死因子和水肿因子组成。研究显示,这些蛋白经过改造可以抑制肿瘤生长。

  化疗药物可以有效抑制高级别卵巢癌,但在治疗之后癌症常常会复发。加州大学洛杉矶分校的研究人员发现,卵巢肿瘤中的一群细胞(CA125阴性细胞)有很强的DNA修复能力,能够抵抗化疗诱发的细胞凋亡,最终重新长出肿瘤。

  波士顿儿童医院和Dana-Farber癌症研究所(DFCI)的科学家们发现,表观遗传学药物可以帮助一些对化疗产生抵抗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。他们对人类癌细胞和小鼠进行研究找到了NSCLC的薄弱点。