HMG：利用干细胞理解AD疾病过程和研究新疗法
阿尔茨海默氏病（AD）是老年痴呆症中最常见的形式，是一种复杂的神经 系统退行性疾病。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。AD以细胞外β淀粉样蛋白斑块和细胞内过度磷酸化tau蛋白缠结为特 征。有老年性痴呆家族史的人易患老年性痴呆，是一般人的4.3倍。近年来对这种疾病的遗传学和分子生物学研究取得明显进展，如：Nat Comms：引起家族性老年痴呆症的遗传突变机制。
目前，布莱恩妇女医院（Brigham and Women's Hospital，BWH）的一个AD研究小组，已经能够研究AD的根本原因，并通过利用源自AD易感家族相关成员的干细胞，对新的治疗方法进行了测验。
相关研究成果最近发表在经典遗传学杂志《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics）。本文的通讯作者、BWH神经系统疾病中心的研究人员Tracy L. Young-Pearse博士指出：“在过去，关于受AD影响的人类细胞的研究，在很大程度上局限在死于这种疾病的人尸解样本。在这项研究中，我们利用携 带早发型AD相关突变的家族成员的皮肤活检标本来制备干细胞。我们指导这些干细胞转化为大脑细胞，然后我们就能研究疾病过程的机制，检测新抗体用于AD治 疗的效果。”
这项研究中所用的皮肤活检标本，由一位57岁患有AD的父亲和他33岁的女儿提供，其女儿当前没有表现AD症状。他们两人都携带“London”家 族性AD淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）突变——V7171。有超过200种不同的突变与家族性AD有关。根据不同的突变，携带者可能早在30岁和40岁的时候，开始表 现出症状。APPV7171是第一个与家族性AD有关的突变，也是最常见的APP突变。
BHW研究人员将皮肤活检标本送到哈佛干细胞研究所，在那里研究人员将细胞转化为诱导多能干细胞（iPSCs）。然后，Young-Pearse博 士实验室指导来自这些样本的干细胞，转化为与大脑特殊区域相关的神经元，这些大脑区域负责记忆和认知功能。通过研究这些神经元，科学家们发现了几个重要的 结果。首先，他们表明，APPV7171突变能改变APP亚细胞定位、β-淀粉样蛋白生成，然后改变tau蛋白的表达和磷酸化作用——这影响tau蛋白的 功能和活性。接下来，研究人员测试了多种淀粉样β蛋白抗体对神经元的影响。在这里，他们表明，可以用淀粉样β蛋白抗体疗法，使tau蛋白二次增加，这直接 证明，淀粉样β蛋白的疾病相关变化，与从AD患者直接获取的活细胞中异常的tau代谢之间存在某种联系。
AD以淀粉样β蛋白斑块和tau蛋白缠结为特征，因此，观察活细胞的行为、理解作用机制及其这些异常蛋白沉积和缠结之间的关系，一直以来都面临着挑战。AD的实验性治疗是，使用抗体来设法中和淀粉样β蛋白的毒性作用，因为抗体可以结合并清除大脑中的淀粉样β肽。
在同类研究中，该研究首度检测了抗体疗法对直接来自家族性AD患者的人类神经元的影响。
Young-Pearse博士指出：“淀粉样β蛋白免疫疗法，如果在疾病过程的早期用药，则是AD的一种有前景的治疗选择。我们的研究表明，这种来自真实患者的干细胞模型，对于检测和比较淀粉样β蛋白抗体以及其他新兴的AD治疗策略，可能是有用的。”
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