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G蛋白偶联受体调控中的关键蛋白
Johns Hopkins大学的科学家发现了一个“脚手架”蛋白，它将复杂的痛觉调控系统中的多种蛋白聚集在一起，包括Homer、蛋白激酶和mGluR，该发现发表在Nature Neuroscience杂志上。这一调控系统与多种神经病和神经性疾病有关，为治疗这些棘手的疾病提供了新靶点。
Johns Hopkins大学医学院神经学教授Paul Worley对位于神经细胞表面的I型mGluR代谢型谷氨酸受体家族进行了研究。I型mGluR包括mGluR1和mGluR5，是在大脑和脊髓中表达的G蛋白偶联受体GPCR。当这些受体锁住神经元用以通讯的谷氨酸时，就会使神经元激活。
如果不能关闭这些受体，神经元就会一直处于活跃状态，使痛感及其他反应持续的时间过长。此前有研究显示，这些mGluR需要结合Homer蛋白来关闭，并且在蛋白激酶使受体结合位点磷酸化后，这种结合更强。然而，人们并不了解这些不同分子是如何聚集到一起的。
为了研究这一现象背后的机制，研究人员进行了一系列实验，在大鼠脑中寻找与mGluR和Homer蛋白结合的其他蛋白。他们发现了一个既与mGluR结合又与Homer结合的蛋白Preso1。研究人员在基因库中搜索发现，编码Preso1的基因存在于多种生物中(从果蝇到人)，说明该蛋白可能具有重要作用。
随后，研究人员在表达mGluR和Homer的神经元细胞中研究Preso1的功能。他们发现当这些神经元也表达Preso1时，mGluR能更有效结合 Homer，说明Preso1可能促进了蛋白激酶的磷酸化作用。而Preso1缺陷型基因工程小鼠的神经元中，mGluR和Homer的结合与正常小鼠相比大大减少。
此外，当研究人员给Preso1缺陷小鼠注射化学物质引发其痛感和发炎时，这些小鼠比普通小鼠反应更强持续得更久。研究表明，缺陷型小鼠的神经元对神经递质谷氨酸的反应明显更强。当研究人员在培养的细胞中加入Preso1蛋白时，这种现象消失了，说明Preso1对于mGluR的正常信号功能具有关键性作用。
研究人员总结道，Preso1负责集合Homer、蛋白激酶和mGluRs系统中的所有重要元素，将它们聚集在一起共同协调mGluR的激活与失活。
研究人员认为，Preso1有望成为治疗与mGluR有关的多种疾病的新药物靶点，包括慢性痛、精神分裂症、阿尔茨海默症和脆性X综合症。
“由于mGluR在大脑中扮演着重要角色，与多种精神病和神经性疾病有关，了解其调控机制非常重要。但人们还不了解这种调控的详细机制，”Worley说。 “在了解整个系统前有必要认清其中的所有因素。我们发现了一个重要的分子，在这以前没有人知道它的存在。Preso1 和Homer是调控mGluR信号传导的必要元素，就像beta-肾上腺素受体激酶和arrestin对于肾上腺素和opiate受体的重要性一样。”
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项目成果
