硬核原创--Flow Lab：化工制药业绿色安全生产的法宝
分析测试百科网讯，今年来化工厂的频繁爆炸事件造成极大社会反响，化工生产中的安全问题再次触动了所有国人的神经。安全排查、人员责任等手段固然能起到一定的效果，但还不能从根本上解决问题；分析诸多事件，我们发现诸多重大事故的起因场所都是在合成车间，如盐城化工厂的硝化车间、泰兴一家药企的加氢事故等等。这充分说明了合成工艺本身存在巨大的安全隐患。
在本世纪初，“流动化学合成”这种新工艺开始进入人们的视野，并逐渐在欧美的化工、制药行业开始普及，近五年来，随着几家欧美微反应器制造商的进入中国并有了几家企业的合成工艺成功改造，让流动化学这个新工艺开始为相关行业人士所关注。但进口设备高昂的投入成本，实验室微反应工艺的复杂配置都让很多科研单位和化工、制药企业望而却步，有的即使采购了泵和微反应器，也迟迟不能顺利展开相关的工艺摸索。近日，分析测试百科网采访到欧世盛公司金英泽总经理，他为我们讲述了一个新实验室的定义——流动化学实验室，简称Flow Lab，如果您的实验室在关注这类合成实验，请关注Flow lab，会给您一个清晰的启发和指引……
欧世盛公司总经理 金英泽（右），分析测试百科网总经理 卞利萍（左）
流动化学合成是什么？
案例
金总首先给我们讲了一个案例。乙烯利是一种优质高效植物生长调节剂，中国市场的需求量大概每年是一万多吨，原来国内有几家企业生产。其中一家企业把生产工艺改成了流动化微反应装置，得到了惊人的效果：原来用反应釜合成，合成一釜需要104个小时，流动化改造后只需3分钟，并实现24小时连续反应；原来的产品收率是85%，流动化合成后收率提升至99%；原来合成车间需要十几个反应釜，70几个工人，流动化改造后只需3个人做软件等仪表操控；厂房面积大幅缩减，整个工艺无浪费、环保合格，无安全问题。改造为流动化学合成工艺后，这家企业的生产成本大幅降低，迅速形成了垄断地位，企业的最终利润得到大幅提高。
谈到相反的例子，就是大家都知道的盐城化工厂硝化车间爆炸事件。硝化反应是一个非常危险的反应，釜式间歇反应的操作复杂，风险点很多，但硝化反应就很适合做流动化改造，如果做了流动化改造，安全隐患将大大降低。当前，化工企业，无论是制药、精细化工、大化工等，都面临安全问题。除此之外，环保当然也是化工企业面临的一大问题。
据悉，现在欧美很多化工企业都做了流动化改造。从原理上看，危险、快反应大多都适合做流动化改造。不久前美国FDA颁布一个文件，在制药领域，只要涉及到合成，建议最好用流动化微反应装置来做，或者是流动化与间歇式结合。并在申报FDA时要给出微反应器的RTD指标参数。这会倒逼全世界想做FDA认证的企业也进行流动化微反应的新工艺改造，今后这将是必然的趋势。
定义
流动化学是将一种或多种反应物按照设定的流速通过泵送的形式进入微反应器进行合成的合成技术。根据不同的反应类型需要设计、搭建一个适合的微反应器系统。此微型反应器系统包含亚毫米微通道、延时管道、或微型腔，具有快速混合，高效传质传热的特点，在处理高放热（如磺化、氯化、硝化）反应、危险反应（氢化、氧化）或不稳定的化合物时能得到更高产量、更少杂质的化学产品。此外，连续合成中重要的工艺参数（如温度、压力、流量、反应停留时间）可进行实时的监控，并允许进行快速的实验条件筛选和工艺优化放大。得益于小体积和高可控性，微反应器还进一步打破了在间歇式反应器中进行高压、高危反应的的局限。
精细化学品和功能材料合成中涉及到的常见化学反应类型有氧化反应，还原反应，Michael加成反应，活泼的有机金属化学物参与的反应，偶联反应，光化学反应，裂解反应，酯化反应，催化反应，重排反应以及羟醛缩合反应等都适合于流动化学工艺。
流动化学合成工艺改造的挑战
既然流动化学合成工艺这么好，为何中国的企业没有全面动起来呢？金总道出了其中缘由。所有的工艺改造都需要在实验室里先摸索条件、小试后再放大。当前有两大“拦路虎”：（1）进口的实验室微反应器价值数十万~上百万，极其昂贵，中小企业无法承受。即使国内已经有仿制品出现，但一个工艺一种反应器，简单的仿制无法满足客户定制化的需求。（2）即使有了微反应器，市场上没有适合的控制微反应的实验室装备，包括：输液泵、自动调节反应压力的背压阀等，在线检测器也非常昂贵，动辄上百万。
笔者第一个问题就是：液相色谱的平流泵为何不行？金英泽表示：液相平流泵在输送纯净液体时问题不大。但液相高压平流泵由于前段的机械单向阀的微小间隙通道限制，而化工实验的流动相往往不是十分纯净，导致供液过程中的固体沉积堆积在宝石球周围，出现间歇供液或停止供液的现象，粘性或带有悬浮颗粒的物料更容易出现这种情况，从而导致不能准确进料，也就无法做准确的条件摸索，强酸浓酸等溶液更是无法供液，因此业界才有了“输液泵限制了流动化学发展”的说法。说得简单一点就是，液相泵不能输送粘性或带有悬浮颗粒或强腐蚀的物料，输液也有微小脉动，不够平稳。
第二个问题是：为何需要背压阀？金英泽表示：合成过程需要精确控制压力，原来市场上只有手动控制的背压阀，对于一些反应中产生压力波动的反应来说，很难去去精准地控制，从而导致条件紊乱。
为何要研发流动化学实验室FlowLab？
金英泽早年曾做过华为的核心代理商，后在我国某仪器企业担任市场营销总监和总经理，并实现了企业的高增长。欧世盛公司成立于2015年，是由仪器行业、制药行业、医疗行业的几位资深的、志同道合的伙伴共同创办的。最初成立时，欧世盛开发核心部件，并在输液泵、气体质量流量计、柱后衍生及检测器方面初获成功。结合自己团队的特色，考虑下一代产品的研发时，团队定下了几条原则：不做拼价格的，不做结合政府资源的，不做技术门槛低的产品。要做靠硬科技产品说话的。在研究了各行业的发展机遇后，团队决定开发流动化学相关设备。他们找到国内在流动化学工艺研究领域最顶尖的清华大学化工系骆广生课题组请教，课题组每年都在帮各大企业改造工艺，有丰富的微反应设计经验。课题组了解到欧世盛公司能生产实验室设备核心部件的能力后，就告诉他们流动化学实验室阶段的几大难题：“如果你们真能解决了，一定可以帮助国内企业更快更好的做流动化生产工艺改造”。这其中就包括：泵、背压阀、在线检测器等。
欧世盛公司正是完全听取了顶尖客户的需求，面对难题和挑战，开发了国际上都不曾有过的输液泵、自动背压阀、在线检测器、实验室管理软件系统等装置。为使得初级客户便于上手和学习，他们还开发了一个简单的液液混合反应的微反应器。同时在5月API原料大会上发布重头产品：全自动加氢反应仪。
流动化学实验室FlowLab的基本构成
流动化学系统流程示意图
1、连续微反应器
微反应器需根据不同的反应类型和需求来定制，用户在摸索工艺之前要搞清楚连续反应的工艺原理，要在温度、压力、流速、反应停留时间等几个维度上进行条件摸索，最后定型一个适合自己的反应器。虽然工艺是根本，制作很简单，但有些用户初期还是不会自己做，因此欧世盛开发了一款液液混合反应的微反应器，它有2-3个液体进样口，1-2个微混合器，以及不同尺寸、材质和长度的毛细管管路。金总说，为什么开发这个产品呢？一是因为这种管式微反应器是最实用的入门产品，可以做两路或三路液体的合成反应，可以混合预热。二是这种产品进口厂家的销售价格在四十万左右，让很多中小企业难以起步，欧世盛公司的这款微反应器根据不同材质或尺寸只卖1-2万元左右，让所有的企业都能够买得起用得起。
三路液液混合的入门级管式微反应器
2、输液泵
前文已述，流动化学急需一台万能泵，能精准平稳无脉动、大流量、耐压、耐腐蚀、耐高温、耐粘稠颗粒的万能输液泵，而以前业界没有这种泵是因为没有适合上述要求的切换阀。欧世盛经过一年多的研发攻关，于2019年2月份成功研发出了该核心部件---机械高压耐腐蚀切换阀，并申请了四项国际发明ZL，基于该部件公司推出了这款双注射器注射泵，填补了业界空白，实现了一台泵可以输送所有液体物料的世界性难题。该泵有多种规格，均可放置通风橱内，其中高压泵耐压≤10MPa，流量范围0.001 mL/min--200 mL/min。低压泵耐压1 MPa，流速范围最小为0.001 mL/min--20 mL/min。
L-cube无阀双注射恒流输液泵
谈到该泵，金英泽表示，不仅流动化学实验室喜欢这个万能泵，很多生命科学的实验室也很喜欢这种无脉动、连续的注射泵，以前市面上只可买到非连续的注射泵，而且价格昂贵；而这个双注射输液泵可以连续注射进样，解决了很多生命科学、生物制药实验室的难题。
3、全自动背压调节器
如前文所述，市场上目前大多是手动调节背压阀。欧世盛于2018年8月份成功开发出全自动背压调节器，可与供料泵实时联动，保证反应器中的恒流恒压环境，使条件摸索的准确度和效率大幅提高。该背压阀可实现3秒内快速校准，0-6000psi多种型号可选。从而实现了条件摸索的精准快速可控。
BP系列全自动在线背压调节器
4、合成物料的检测验证
在实际操作流动化学实验过程中，在合成物料流出背压阀的时候，过去取样常采用高效液相色谱仪、气相色谱仪等进行检测分析，至少需1-2个小时才能看到检测结果，导致条件摸索的过程繁琐而漫长。而如果在背压阀后端串联一台在线检测器，对每次更换条件的结果做在线监测，则可以让实验效率大大提高，据此，公司与清华团队充分交流后，根据不同反应中的官能团特性，开发出了在线紫外可见检测器，在线傅里叶近红外检测器和在线拉曼检测器，从而使条件摸索的效率大幅提高。在线紫外还有个特色：对于重叠峰可以通过软件算法分开，帮助用户更好地进行定性定量。在线检测器不仅可以让液体流入检测池在线检测，还根据有些物料不能进入流通池的应用需求，开发了外置激光探头，将探头放入反应釜等反应体系中检测。
在线紫外可见检测器
5、全自动在线样品收集器
在现实的实验中，经过在线检测器的分析检测后，需要保留一些有价值样本做气相或液相检测，通常这种情况都需要人工值守接样，经常需要值守数个小时，操作繁琐。根据这个需求，公司开发了100位进样瓶的全自动在线样品收集系统，除了能够根据时间和数量的维度收集外，还有在线稀释、分瓶等功能，待收集工作结束后直接放在气相或液相的自动进样器中检测。至此，一个完整的连续流实验结束了。
全自动在线样品收集器
6、实验过程分析与方法建立
用户在做连续流工艺开发过程时，需要做大量的条件摸索实验，其中产生了大量的实验数据，每次实验还需要调节各个设备模块的参数，这样，最好是能有一套智能管理软件，来实时显示所有硬件模块的工作状态并进行远程管理，对实验数据进行智能分析，筛选出最佳条件或经验数据，从而建立工艺方案。公司的研发团队将公司的所有产品都做了网络通讯协议和接口设置，并研发出一套流动化学实验管理平台软件。它是实验室的核心大脑，有了它Flow Lab才变得智慧。
以上几个模块的结合，便形成了Flow Lab的基础构成。
平台管理软件
化工和制药企业如何开展流动化学工艺改造？
金英泽为我们介绍了企业工艺改造的“三步走”计划。
第一步：实验室条件工艺摸索阶段
首先是实验室阶段，可配置：微反应器、2-3个输液泵、温度控制模块（油浴）、自动背压阀，这是一个入门套装。用户也可选配在线检测器和在线样品收集器。欧世盛的应用部门会指导用户怎样设计，初学者用户上手会非常快。拿这个入门装置摸条件，流量，压力，温度，停留时间等，最后摸出一个最佳的条件。按照摸好的条件再改进一个更合适的反应管路，就可以做工艺开发了。
金英泽说道，用户们都很喜欢这个装置。因为如果没有精准的、好用的泵和背压阀，用户一个月也无法摸出一个条件；但有了这套装置，一天就可以摸好十几个条件。
第二步：配置管理软件
用户了解了微反应的原理，摸索了多种实验，比如自己设计或找人加工出几套微反应器，也购买了十几台泵后，就需要管理软件了。因为实验数据量增大了，需要管理软件来进行大数据分析和多路控制。
第三步：做工艺放大
实验室层面的工艺条件都摸索成熟了，就可以进行放大改造了。欧世盛可介绍用户同清华大学流动化学课题组对接，由他们设计提供完整的放大工艺改造方案。
全球首台全自动加氢反应仪
全自动加氢反应仪
欧世盛将Flow Lab的第二阶段定义为基于微反应技术的仪器化解决方案。即将实验室的危险反应装置变为一体化、自动化、智能化的仪器。
欧世盛经过与清华团队中的导师合作，首先将实验室最为危险的加氢反应作为突破口。加氢反应是气体（氢气或氧气、氮气）、液体（反应液）、固体（催化剂）的三相合成反应，是流动化微反应的难题。而加氢反应是制药、化工等行业普遍需要进行的合成反应。传统上，该反应通常采用高压加氢釜，其操作繁琐、过程危险性高和收率低等问题。
清华大学化工系的张吉松研究员针对微反应加氢过程开展了深入的研究，其微反应加氢技术2018年已在原料药合成行业获得成功应用，已能达到单套装置500吨/年的产能，达到了国际领先水平。针对这些反应过程，欧世盛获得清华大学微反应加氢技术独家实验室设备许可，结合自身的控温系统、气液控制系统、软件系统，推出了首个战略合作成果---全自动加氢反应仪！它是业界首台工艺可放大的全自动加氢反应仪，具有液体和气体自动输送和监控，压力自动调节，可连接在线分析模块、全程软件控制等功能，可以实现实验室内加氢工艺条件摸索和公斤级生产和催化剂的快速筛选。让加氢反应从此变得安全、高效、节能。该仪器将有5mL和30mL两种配置，并将于5月8日杭州API原料药大会上发布，清华大学化工系张吉松博士也会现场讲解。据悉，目前全自动加氢反应仪已被预订出50台套！
未来展望
欧世盛自从去年研发出Flow Lab流动实验室产品后，已经有不少标杆性的首批用户，比如药明康德、药石科技、清华大学、北京大学、中科院过程所、中科院化学所、中科院药物所等等，由于产品的独创性和实用性，在多个展会上还接到了很多欧美客户的订单。在与清华大学化工系流动化学团队继续深度合作的同时，欧世盛还同沈阳药科大学及中国药科大学建立了流动化学联合实验室，今年还将与国内几家化工企业建立联合实验室，借此更好的为中小企业做平台服务。
金英泽最后表示：欧世盛下一步的目标是，通过与用户的积极合作，陆续将推出基于流动化学技术衍生出的多种仪器化解决方案，让此类仪器成为Flow Lab的重要组成部分，通过硬科技的手段让用户的化学实验更高效、更安全！让Flow Lab成为合成工艺的中心实验室。
【记者观察】听到欧世盛研发出流动化学实验室Flow Lab的消息，笔者就很兴奋。这表明我国的仪器公司又一次原创了世界上没有的仪器品类。回想起来，我国的原子荧光、SPA-MS PM2.5在线源解析质谱仪、气相-分子吸收光谱仪，都是原创的新品类，没有跟随模仿任何国际的科学仪器，后来都获得了成功甚至是巨大的成功。虽然我国仪器的原创品类相比国外还很少，但是星星之火可以燎原，无数不甘跟随、紧贴应用需求、大胆创新的灵魂正在觉醒。衷心希望这些创业者都能在市场上获得成功，这将是我们仪器制造业的未来。
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