大化所细胞色素P450催化尼古丁反应机理合作研究获进展

2011-5-24 10:03 来源: 中国科学院
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  中科院大连化学物理研究所复杂分子体系反应动力学研究组(1101组)与该所高级伙伴研究员、美国肯塔基大学湛昌国教授合作,在细胞色素P450 2A6催化尼古丁反应机理研究方面取得了新进展。

  酶催化反应机理是当今计算化学研究中的前沿领域和热门课题。理论计算作为一种有力的手段,能够研究酶催化反应的过程,解释实验现象,阐明反应机理,并为进一步的实验研究提供理论基础。尼古丁是烟草中的主要成瘾物质,它在人体中的代谢主要是由细胞色素P450 2A6(CYP2A6)催化的,研究尼古丁和CYP2A6的结合方式以及CYP2A6催化尼古丁的反应机理能够为合理设计CYP2A6抑制剂提供理论支持,为戒烟药物的研发提供一定的理论基础。

  大连化物所1101组自2006年以来一直致力于酶催化反应机理的理论研究,并相继在J. Phys. Chem. B; ChemBioChem; J. Biol. Inorg. Chem.; Dalton Trans.等杂志上发表了一系列文章。近期,韩克利研究员等人与湛昌国教授合作,利用分子对接、分子动力学模拟、QM/MM计算等方法,研究了尼古丁与CYP2A6的结合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应的机理以及5'-羟基化反应的立体选择性。结果表明,虽然尼古丁在溶液中主要以质子化的形式存在,但是它以非质子化的形式(SRt和SRc)结合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁复合物中,尼古丁吡啶环的N与CYP2A6的Asn297形成氢键,吡啶环与周围的苯丙氨酸存在π-π相互作用,吡咯烷环的trans-5'-H或者cis-5'-H指向CYP2A6的活性中心Cpd I的O,从而利于5'-羟基化反应的发生。

  研究发现,CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应由两步组成:第一步是尼古丁的5'-H传递到Cpd I的O上(氢传递);第二步是OH再与尼古丁的5'-位置的C结合,形成5'-羟基尼古丁(氧反弹)。其中,氢传递是决速步骤。计算结果显示,CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应容易发生在trans-5'-H上,反应的立体选择性为97%,与实验报导的立体选择性相符。

  相关论文发表在近期出版的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7416-7427)。