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右美托咪定对脊髓缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

2019.2.11

　　脊髓缺血再灌注损伤（spinal cord ischemia reperfusion injury，SCIRI）主要发生于脊柱及胸腹部大动脉手术后，可引起不可预知的并发症-截瘫。SCIRI是多细胞，多介质共同发挥作用的病理生理过程，其机制主要包括氧化应激、炎症应答和细胞凋亡等。近年来研究发现，低温、缺血预处理及手术方式改进等干预措施可减轻SCIRI，但其发病率仍高达32%。因此探究SCIRI新的治疗方法及其潜在的作用机制是亟待解决的问题。

　　右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）-高选择性α2受体激动剂。研究表明，Dex可通过TLR4/NF-κB通路抑制炎症反应对缺血器官发挥保护作用。Dex还可通过抑制细胞凋亡及稳定血-脊髓屏障（BSCB）完整性等机制对SCIRI发挥保护作用。在疗效明确且机制完善的前提下，Dex的应用将是SCIRI治疗的一大进展。故本文就Dex在SCIRI中的作用机制及其研究进展予以综述，旨在完善其机制，为SCIRI提供新的治疗方向。

　　1.Dex的药理作用与临床应用

　　Dex通过特异性激活α2受体而发挥作用，大约于静脉注射后15min起效，1h浓度达峰值。其蛋白结合率高，静脉输注后主要在肝脏代谢，肾脏排泄。Dex的快速分布半衰期约为6min，终末清除半衰期约为2h。除了其传统的镇静镇痛作用外，学者发现Dex还有抗炎及器官保护作用，现已成为一大研究热点。

　　2.Dex对SCIRI的保护机制

　　2.1抑制氧化应激

　　生理状态下，机体氧化系统和抗氧化系统处于动态平衡。在脊髓缺血再灌注早期，由于ATP生成紊乱引起线粒体氧化磷酸化功能受损，进而导致氧自由基（ROS）“爆发性”释放。大量的ROS引起线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放、细胞色素C（Cyt-C）释放以及DNA损伤，最终造成细胞死亡。在兔SCIRI模型中，缺血期给予ROS清除剂WR-2721可显著减轻其过氧化损伤。

　　脂质过氧化物丙二醛（MDA）是目前公认的能反映脂质过氧化的间接指标。Dex可通过降低MDA，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制氧化应激，减少脊髓神经元的损伤，但其确切机制尚不清楚。在心肌IRI模型中，Dex可通过AMPK/PI3K/Akt/eNOS信号通路抑制氧化应激，降低心肌梗死面积，对缺血心肌发挥保护作用。但是Dex是否是通过此通路抑制氧化应激进而对缺血脊髓发挥保护作用仍需进一步探究。核因子E2相关性因子（Nrf2）是抗氧化反应调控基因的关键转录因子，在ROS的刺激下，Nrf2被磷酸化与Keap1解离而活化，从而发挥抗氧化作用。

　　Dex可通过加强Nrf2表达，抑制氧化应激而对肝IRI发挥保护作用，但其在SCIRI中是否可通过此机制对脊髓发挥保护作用仍需进一步探究。

　　2.2抑制谷氨酸兴奋性毒性

　　谷氨酸是中枢神经系统兴奋性神经递质，脊髓缺血可促进其释放。谷氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体结合，引起钙内流，导致神经元过度激活和细胞膜去极化，最终引起神经元兴奋性损伤。研究发现，利鲁唑可通过抑制氨基酸的释放而对缺血兔脊髓发挥神经保护作用。Dex可激活突触前膜的α2受体，降低细胞内钙离子浓度，阻止谷氨酸递质囊泡的破裂，进而抑制其释放。

　　Dex还可增加星形胶质细胞脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，对抗谷氨酸受体激动剂诱导的神经元细胞死亡。故笔者认为Dex可通过抑制谷氨酸兴奋性毒性对缺血脊髓发挥保护作用。

　　2.3抑制炎症应答

　　炎症应答在SCIRI中发挥关键作用，脊髓缺血激活炎症细胞促进炎症因子释放，通过炎症级联反应加重组织损伤。研究发现，Dex可通过抑制炎症应答对缺血脊髓发挥保护作用，其机制主要涉及单核巨噬细胞和星形胶质细胞炎症因子的释放，胆碱能抗炎通路以及TLR4/NF-κB信号通路。三种抗炎机制并非单独发挥作用，它们彼此之间互相交联，共同介导机体的炎症应答。

　　2.3.1单核巨噬细胞和星形胶质细胞炎症因子的释放

　　脊髓缺血后激活星形胶质细胞和单核巨噬细胞，分别释放单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和高迁移率族蛋白-1（HMGB1）介导炎症应答，加重组织损伤。MCP-1在单核细胞募集和神经炎症中发挥重要作用，Dex可通过下调MCP-1的表达而发挥中枢性抗炎作用，减轻SCIRI。HMGB1是无菌性炎症的早期介质，单核巨噬细胞分泌的HMGB1与其受体TLR4等结合后激活NF-κB，促进下游炎症因子TNF-α和IL-1β的释放，炎症因子与HMGB1之间的正反馈环路可加重炎症应答。

　　研究发现，Dex预处理可抑制HMGB1、TNF-α、IL-1β等释放，对缺血脊髓发挥保护作用。但是，研究发现HMGB1可促进组织再生和血管再生，因此Dex在抑制HMGB1释放发挥抗炎作用的同时是否会影响其组织和血管再生有待于进一步探究。

　　2.3.2胆碱能抗炎通路

　　胆碱能抗炎通路（CAP）是近年来发现的一种神经-免疫调节通路，在炎症的发生发展中发挥重要作用。机体受到缺血刺激后可激活迷走神经传出纤维，刺激外周神经末梢释放乙酰胆碱（ACh），ACh与巨噬细胞表达的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）结合后，通过抑制NF-κB和激活JAK2/STAT3通路降低促炎症细胞因子的的产生和释放，进而发挥抗炎作用。

　　研究发现，Dex预处理可通过α7nAChR介导的胆碱能抗炎通路降低炎症细胞因子TNF-α和IL-1β，但给予迷走神经切断术及α7nAChR拮抗剂可逆转这一效应。故笔者认为，Dex可通过α7nAChR激活胆碱能抗炎通路，进而对缺血组织发挥保护作用。与体液抗炎机制相比，CAP具有感应灵敏，反应迅速、作用精确等特点，但其在SCIRI中发挥抗炎作用的具体机制有待于进一步探究。

　　2.3.3TLR4/NF-κB信号通路

　　Toll样受体（TLRs）是高度保守的蛋白质和病原模式识别受体。在感染和无菌性炎症中，TLR4可通过与其内源性或外源性配体结合，激活NF-κB促进促炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的释放，放大炎症级联反应。脊髓缺血后TLR4表达上调，NF-κB聚集到细胞核并且调节炎症因子的表达，而给予TLR4或NF-κB拮抗剂可通过抑制炎症应答而对缺血脊髓发挥保护作用。由此可见，TLR4/NF-κB信号通路在SCIRI的炎症应答中发挥重要作用。

　　研究发现，在鼠脊髓受压模型中，Dex预处理可通过PI3K/Akt通路下调TLR4，通过抑制TLR4介导的促炎通路对缺血脊髓发挥保护作用。此外，HMGB1不仅是促炎症介质，也是TLR4的上游信号分子，在SCIRI中Dex是否可通过HMGB1或其它机制调节TLR4/NF-κB通路来发挥抗炎作用仍待进一步探究。

　　2.4改善凋亡和自噬

　　细胞凋亡是SCIRI的发病机制之一，主要包括内在途径、外在途径以及内质网应激介导的凋亡途径，半胱天冬酶（caspases）家族蛋白酶的激活是细胞凋亡发生的最关键环节。内在途径即线粒体介导的凋亡途径，线粒体膜通透性改变及细胞色素-C（Cyt-C）的释放是此途径的关键环节，并且此环节受Bax和Bcl-2的调控。Bax是促凋亡蛋白，活化后从胞质进入线粒体，使线粒体膜通透性孔（MPTP）开放，促进Cyt-C释放，通过caspase-9、-3和-6的级联激活促进凋亡；Bcl-2则是抗凋亡蛋白，可通过保持线粒体膜的完整性，阻止MPTP开放，抑制Cyt-C释放，进而发挥抗凋亡作用。

　　研究发现，脊髓缺血后可触发激活caspases级联反应，下调Bcl-2/Bax比值，进而引起DNA断裂，细胞凋亡。而Dex可通过上调Bcl-2/Bax比值，调节Bax-线粒体-细胞色素C-caspase蛋白酶通路对SCIRI发挥保护作用。外在途径是死亡受体介导的凋亡途径，研究广泛的是Fas和TNFR途径。内质网应激介导的凋亡是一条新的凋亡途径，在缺血条件下可引起内质网腔内未折叠与错误折叠蛋白的蓄积，进而引起细胞凋亡。但Dex在SCIRI中是否可通过抑制死亡受体及内质网应激介导的凋亡而对缺血脊髓发挥保护作用报道甚少。

　　自噬是细胞内的分解代谢机制，通过自噬溶酶体介导多种酶及受损细胞的降解，维持蛋白质合成和降解之间的动态平衡。近年来，自噬在缺血再灌注损伤、脑卒中等疾病中的作用越来越受到重视。此外，自噬还可通过与凋亡之间复杂的交织共同调节细胞死亡。自噬在SCIRI中是一把双刃剑。早期缺血激活自噬，通过清除受损的细胞器促进细胞存活；晚期过度上调的自噬可通过增加溶酶体膜通透性，使大量蛋白酶进入胞浆而引起自噬性细胞死亡。

　　研究表明，缺血前3d鞘内注射Dex可通过增加神经元自噬改善SCIRI后神经运动功能。而在脑IRI模型中，Dex却通过激活PI3K/AKt信号通路抑制细胞自噬而减轻再灌注损伤。因此，Dex对自噬的调控作用尚未完全阐明，其效应可能与其干预的时间点有关。缺血再灌注模型中，自噬具有两面性，Dex对自噬的调控机制及具体的效应值得进一步探究，有可能为器官保护提供一个新的策略。

　　2.5稳定BSCB通透性

　　血-脊髓屏障（BSCB）由连续的毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞及其之间的紧密连接和细胞骨架构成。BSCB是血液循环和脊髓组织之间物质扩散的屏障，脊髓缺血后，循环中炎症细胞及有害物质通过破坏的BSCB进入脊髓组织，促进脊髓水肿，加重组织损伤。内皮细胞间的连接蛋白是一系列跨膜和外周蛋白，主要包括occludin、claudin-5和ZO-1，其表达量下调及完整性破坏是BSCB的通透性增加的直接原因。

　　脊髓缺血或损伤后可下调紧密连接蛋白的表达，增加紧密连接间隙，进而增加BSCB通透性。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是锌依赖性肽链内切酶，在脊髓缺血后由中性粒细胞分泌，可促进炎症，改变正常血管的通透性。一方面，上调的MMP-9通过降解紧密连接蛋白，引起BSCB组成成分的破坏；另一方面，MMP-9可增加促炎症细胞因子的产生，通过放大炎症反应而增加屏障的通透性。

　　在SCIRI模型中，Dex可通过抑制MMP-9，加强Ang1-Tie2系统活性，稳定BSCB的通透性而对缺血脊髓发挥保护作用。因此，在SCIRI中通过降低BSCB结构和功能的损伤，促进其恢复对于防治脊髓损伤具有潜在的应用前景。但其机制尚不完善，Dex对紧密连接蛋白以及炎症细胞因子TNF-α的作用及相关机制尚无报道，仍需进一步探究。

　　3.临床中Dex对SCIRI的保护作用及潜在应用前景

　　3.1脊柱手术中Dex的脊髓保护作用

　　在脊柱手术中，脊髓压迫等因素可引起脊髓缺血，恢复脊髓血供后，因再灌注导致的氧自由基爆发性释放及过度的炎症应答会进一步加重组织损伤，形成再灌注损伤。故脊柱手术围手术期及术中的临床预防干预，对减轻SCIRI具有重大意义。BEKKER将54位施行多级脊柱融合术的患者随机分成对照组和Dex组，对照组患者麻醉的维持使用丙泊酚+芬太尼+生理盐水，Dex组患者使用丙泊酚+芬太尼+Dex。

　　在术后使用40项恢复质量评分量表（QoR40）和9条目疲劳严重程度量表（FSS）对患者的术后恢复进行评估。同时检测患者血清炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的含量。结果表明，Dex组患者血清炎症细胞因子水平降低，QoR40评分升高而FSS评分降低。表明Dex可通过抑制炎症应答改善脊柱大手术后的功能恢复，对脊髓发挥保护作用。此外，研究发现，Dex能缓解颈椎术后的脊髓继发性损伤，发挥脊髓保护作用。

　　3.2胸腹部大动脉手术中Dex的脊髓保护作用

　　胸腹部大动脉手术中短时或永久阻断腹主动脉、腰动脉等，可减少脊髓组织的血供，术后引起SCIRI。因此在胸腹部大动脉手术中维持患者的血流动力学稳定，可在一定程度上减轻脊髓缺血，改善脊髓损伤。一项研究中施行冠状动脉旁路移植术的88位患者随机分为对照组和Dex组，发现Dex可改善患者术中及术后血流动力学的稳定性，其机制可能是Dex血管舒张作用及Dex的应用减少了其他麻醉药物的使用，减轻了心血管抑制作用。此外，也有研究报道，Dex对心血管术后的患者具有神经保护作用。

　　3.3临床中Dex脊髓保护的潜在应用前景

　　根据SCIRI的发病机制，目前已有多种药物成为临床中常规用药，主要包括小剂量地塞米松及氨基化剂、神经营养药物以及激素大剂量冲击疗法。但由于保护作用有限及严重并发症，限制了其应用。研究发现，在鼠脊髓损伤模型中，Dex及甲基强的松龙均对缺血脊髓有保护作用，且两者差异无统计学意义。此外，Dex可通过稳定血流动力学、上调脑源性神经营养因子的表达及增强脊髓缺血耐受，进而对其发挥保护作用。在临床中Dex对SCIRI保护作用的研究较少，仍有待于更多的前瞻性大样本临床研究来指导其在SCIRI中脊髓保护的临床应用。随着研究的深入，Dex在SCIRI的防治中有更广泛的临床应用前景。

　　4.展望

　　SCIRI后，Dex可通过抑制氧化应激、抗炎、抗凋亡及稳定BSCB完整性等多种机制对脊髓发挥保护作用。但是究竟哪种机制占主导作用、其发生的先后顺序以及其关联性尚不清楚。并且Dex目前只是在基础研究获得良好效果，临床研究较少，是否可应用到临床工作中仍需进一步探究。今后的研究若可以证实其在临床应用中能有效发挥对脊髓的保护作用，必将为脊髓损伤保护提供一个新的药物保护策略，具有广泛的潜在应用前景。

再灌注损伤麻醉科缺血右美托咪定

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右美托咪定对脊髓缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

周锦帆