PNAS文章：分割人类基因组
准确阐明特定生物体内的突变率对于研究人员而言是一件极其困难的事情。在近期发表于《美国科学院院刊》(PNAS)杂志上的一项研究中，宾夕法尼亚州立大学的Kateryna Makova和同事们阐明了出现这种情况的原因。
以往的研究都是将焦点集中在突变率的区域性差异上，而Makova和研究小组则同时检测了4种不同的突变类型，以前从未有人在单次分析中完成过这样的工作。他们利用一种叫做秘密Markov模型(HMMs)的统计学技术侧重分析了小插入和缺失、核苷酸置换和单核苷酸微卫星重复变异，搜索了具有相似突变率的邻近基因组片段，将它们归为一类，由此揭示了6个不同的遗传差异区域：分别命名为“hot”、“del/sub-warm”、“ins-warm”、“cold auto”、“cold X”和 “microsatellite”。
论文的共同作者Francesca Chiaromonte 说：“HMMs鉴别的6个区域可以揭示整个基因组大部分的突变率差异。我们看到在接近染色体顶端端粒处有很多的hot和warm区域，而在染色体中段和X 染色体上有一些cold区域。看起来唯一随机的状态就是microsatellite状态。
这意味着在靠近染色体的两端处突变发生更为迅速，而在中部突变率降低。更重要的是，研究人员发现一些突变事件相比于另一些变化更为迅速。研究小组还将这些突变类型与基因组特征中一长串的参数联系起来。
Chiaromonte说：“我们尝试将基因位置和功能标记与我们的状态联系起来，我们的研究发现极其有趣且有些出乎意外。我们发现基因、功能性标记和预测增强子、启动子过多占据在hot区域和insertion-warm区域中。因此我们认为这些hot区域具有重要的功能，且突变迅速，好像这些功能性区域更快速突变具有某些优势。”
该研究还对一直以来突变率评估其准确性存在争议的原因提供了一种合理的解释。通常谱系研究比系统发育研究的突变率要高。“我们发现谱系研究中我们的 hot区域获得了非常高的SNPs富集。这就解释了它们会给出更高突变率的原因，”Chiaromonte说。两类研究都是准确的，只是它们观测的是基因组的不同部分。
这些研究发现的一个直接用途就是可以改善对疾病相关基因变异的筛查。现在的变异筛查会导致许多的假阳性结果。但如果科学家们知道一种特殊的变异发生在一个“hot”区域，相比于“cold”区域其由于较高的突变率导致假阳性的可能性就更高。
新方法还可用于鉴别定位在基因之外的功能区域从而更深入地了解基因组。目前，研究人员将焦点放在了物种间进化上更为保守的含有基因的区域，以鉴别功能性元件。通过计算整个基因组景观中突变率差异，可以提高在非基因区域进行这类分析的精确度。
