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正交试验法优选香砂养胃丸最佳打光工艺



目的:对香砂养胃丸的打光工艺进行优选。方法:采用L8(2)7正交试验,选择乙醇浓度、乙醇用量、包衣锅转速、基丸装量、四氧化三铁/滑石粉用量、打光时间6个考察因素,以打光后丸剂外观、水分含量为指标,优选打光工艺。结果:最佳打光工艺为:乙醇浓度30%、乙醇用量100ml、包衣锅转速40r.min-1、基丸装量3.5kg、四氧化三铁/滑石粉用量5%、打光时间60min。结论:优选的打光工艺稳定可行,可用于实际生产。
香砂养胃丸是《中国药典》2010版一部收载的品种,由木香、白术、茯苓、醋香附、豆蔻(去壳)、广藿香、砂仁、陈皮、半夏(制)、枳实(炒)、姜厚朴、甘草组成。具有温中和胃的作用,用于胃阳不足、湿阻气滞所致的胃痛、痞满。现代药理研究表明香砂养胃丸具有调整消化液分泌功能;对胃肠道平滑肌具有良好的双向调节作用。目前对其研究主要集中在含量测定及与其他药物联用等方面,对其制备工艺,尤其是打光工艺的研究未见报道。笔者采用正交试验法对其打光工艺进行优选,为优选该制剂的生产工艺提供依据。
实验方法与结果
设备及材料:BTJ-5型荸荠式包衣锅;CT-C热风循环烘箱;GF-30B-A型万能高速粉碎机;SH10A型水分测定仪;1/1000型电子秤;ZB-IB型智能溶散测定仪。木香、白术、茯苓、醋香附、砂仁、陈皮等药材均购自安徽省亳州市药材总公司中药材公司,经公司检验符合质量标准。
水丸是中药传统剂型之一。本次工艺研究采用泛制法制备,分为起模、成型、盖面、干燥、打光等步骤。
药材的粉碎与提取:木香210g、白术300g、茯苓300g、醋香附210g、豆蔻(去壳)210g、广藿香210g、砂仁210g、陈皮300g、半夏(制)300g、枳实(炒)210g、姜厚朴210g、甘草90g组成。以上十二味粉碎细粉(过100目筛混匀)。另取生姜90g、大枣150g加水煎煮,取药粉,用煎液泛丸。以总量7%四氧化三铁/滑石粉(1:1)混匀,包衣,低温干燥即得。


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  • 生物迷 (2015-3-12 11:01:02)

    丸剂的制备
    采用泛制法制备,关键工艺是起模和起模用粉量。确定起模用粉量为总药粉量的1%~5%用作起模。即2.5kg药粉,起模用粉量为100g。
    起模:起模方法有全粉末起模和湿颗粒起模。本试验采用湿颗粒起模法。取药粉加适量水混匀,制软材过10~12目筛,取颗粒置包衣锅中转动,转速45r.min-1,滚撞成圆形过12目、10目筛,分等得标准模丸。
    成丸:将模丸置包衣锅中转动,转速45r.min-1,每次喷洒药液后,应迅速逆方向不断搅拌, 使丸粒表面均能均匀粘附水分后,在锅底部位均匀撒入少量药粉,药粉:药液用量=1g:1ml;循环操作,直至泛制成丸(一般70~90层)。
    盖面:最后一层盖面,应比常量粘合剂多5ml左右,少加药面,滚动20~30min,见丸粒平整光滑、坚实牢固即可出锅。
    干燥:放在盘中50℃低温干燥,烘干厚度为1~2cm,中途还需翻动2~3次。摊放后不翻动,易造成颜色深浅的阴阳面,影响外观。


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  • 生物迷 (2015-3-12 11:01:24)

    打光工艺优选
    因素水平的确定:选择乙醇浓度、乙醇用量、包衣锅转速、基丸装量、四氧化三铁/滑石粉用量、打光时间为考察因素,每因素取2个水平,因素水平表见表1。
    实验方法与结果:采用 L8(2)7正交表安排试验,以打光后丸剂外观、水分含量为考察指标,水分测定法参照 《中国药典》2010版水分测试法测试。外观质量以综合评分法对光度、色泽进行评分,设光度系数为1,色泽系数为1。各项分为10个档次,每个档次为1个号,满分为10。光度按亮、微亮、不亮递减;色泽按颜色由均匀、泛白、花斑号递减。取2项平均值相加作为外观评价分值。试验安排及结果见表2,方差分析结果见表3。
    从综合评分结果直观分析可知,方差分析各因素两水平间均无显著性差异,影响最大的因素为D,因素主次顺序为D>E>F>A>B>C。综合考虑最佳打光工艺为A1B1C1D2E1F2,即:乙醇浓度30%、乙醇用量100ml、包衣锅转速40r.min-1、基丸装量3.5kg、四氧化三铁/滑石粉用量5%、打光时间60min。
    验证试验
    最佳打光工艺条件验证:按以上最佳打光工艺,制备5批(批量3.5kg)香砂养胃丸,每批打光结束出锅,摊入洁净不锈钢烘干盘,均匀选取5个点为1组样品,共分5组。按《中国药典》2010年版一部规定,分别对打光后丸剂外观、水分、重量差异、溶散时限等4个指标进行检测,证明打光工艺的实用性。
    合格标准 :丸剂外观:应圆整均匀、色泽一致;水分<9.0%;重量差异:0.1~0.3g±10%;溶散时限:60min内全部溶解。
    检测结果对比:取5组进行检测,以确认其重现性,结果见表4。检测结果表明,产品外观、水分、重量差异、溶散时限等均符合质量标准,表明优选的香砂养胃丸打光工艺可行。
    讨论
    本研究采用泛制法制丸,运用正交设计和多指标综合评分法优选其打光工艺,以滑石粉:四氧化三铁混合粉盖面,不再增加新的打光剂,可有效改善丸面不平现象,使丸面圆整、色泽均匀、乌黑发亮。优选的工艺操作简便,切实有效,为提高水丸的质量提供了新的打光方法,值得推广。在实际应用中,在制备基丸阶段,加入适量崩解剂羧甲基淀粉钠等,能否缩短崩解溶散时间;打光加入少许硅油,能否防止因吸潮引起的外观和质量问题,还有待进一步研究。
    参考文献:
    [1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:899.附录I A
    [2] 王春霞.水泛丸起模法介绍 [J].黑龙江中医药杂志,1998,(2):51.
    [3] 朱志军,苏晓凯,陈耀升,等.颐正活脉浓缩丸打光工艺优选 [J].中国实验方剂学杂志,2012,18(14):47-49.
    [4] 王圣泉.中药水丸制备中几个关键问题的研究 [J].基层中药杂志,1996,10(2):21-22.
  • 生物迷 (2015-3-12 11:02:08)

    GMP认证前25项最后提醒



    GMP认证前25项最后提醒

    1、现场保持清洁整齐,所有操作间所放物料、工器具与房间功能相符;不使用的物品尽可能移出现场,绝对不得出现个人生活用品。

        2、各操作间所涉及文件、记录配置齐全,所有需QA签字(如清场合格证)的空白状态卡必须受控,不得随意放置于现场。

        3、彻底检查所有的地漏是否全部已“液封”。

        4、彻底检查所有的状态标识(包括操作间、管道、设备等)是否齐全、内容(包括内容物料名称、批号和数量、质量检验状态等)完整,是否在有效期之内。特别提醒:有个别仪器、仪表及设备最近两天均要过校验、维护保养“有效期”,注意落实校验及维护保养工作,及时更换状态标识。

        5、注意称量校准法码、校准记录要放于现场。

        6、认证检查时,生产现场不得有积水,发现必须及时清除。

        7、注意洁净区(室)的温湿度、压差必须控制在合格范围内。

        8、注意模具间上锁,有模具更换记录。

        9、复查灭菌柜验证资料(含空载、半载和满载)确保无误。

        10、保证设备使用润滑剂、冷却剂的部位清洁干净,不得对产品、物料和容器造成污染。

        11、确保净化空调、制水设备等公用系统能正常运行,标识和记录齐全、正确。

        12、注意物料购入、贮存、发放、使用流程符合GMP要求,帐卡物相符、“待验、合格、不合格”状态标识清楚;不合格品一定要隔离存放。

        13、特别注意毒性药材的管理,标识、记录一定要齐全。

        14、提取车间相关人员一定要熟悉公司制定的“药用有机溶媒管理规程”和“药渣处理管理规程”内容并按此正确回答问题;特别是酒精回收及药渣处理记录要齐全。

        15、一定要注意印刷性包材的保管(均为专人保管,专柜上锁)、领用(均为专人,记录正确)、销毁(剩余已打印批号的包材有销毁记录,销毁时一定要QA在场,并有其签字)。

        16、车间清洁用工具(如抹布)分类(按擦拭房间、设备内外表面)管理。

        17、现场检查时,一定要细查操作人员健康状况,如有感冒及体表有外伤等人员,坚决不得进行现场操作。

        18、注意设施和设备的使用、维护保养、检修等相关记录。

        19、注意不合格品的处理流程,确保符合GMP要求。

        20、制剂车间一定要确保在认证检查时,从配制、过滤、灌封、灭菌等过程在规定时间内完成,出现意外产即启动“偏差处理程序”。

        21、一定要注意检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基等管理符合GMP要求,相关记录齐全正确。

        22、一定要注意物料、中间产品和成品的取样、检验、留样、稳定性考察等管理符合GMP要求,相关记录、报告齐全正确。

        23、相关车间和部门一定要注意所有物料的贮存条件及有效期。

        24、注意“发运记录”及销售药品运输过程的管理及贮存条件符合性的保证

        25、所有本次认证所涉及车间/部门,将本次认证所涉及资料(文件、记录等)再核查一遍,集中存放(至少做到检查员提出查看,能够在最短时间内提供出来)。
  • 生物迷 (2015-3-12 11:02:41)

    提升中药注射剂无菌保证水平


    中药注射液为中国独创,是我国制药人继承与创新、传统医药学与现代制药技术相结合的产物。至1941年百团大战后诞生的第一个中药注射液品种—柴胡注射液,到现在国内300多家药企拥有134个中药注射剂品种,1300多个不同规格的生产批件,与国外新药开发速度相比,发展迅猛。
    中药注射液为中国独创,是我国制药人继承与创新、传统医药学与现代制药技术相结合的产物。至1941年百团大战后诞生的第一个中药注射液品种—柴胡注射液,到现在国内300多家药企拥有134个中药注射剂品种,1300多个不同规格的生产批件,与国外新药开发速度相比,应该说发展迅猛。
    中药注射剂的发展历程也非一帆风顺,甚至可以说争议不断。在1985年版和1990年版《中国药典》中,中药注射液甚至被彻底删除(此外,从1963年到2010年历版《中国药典》中均有收载)。
    对中药注射液争议的最大焦点并不是中药注射液的有效性,而是它的安全性。如果中药注射剂的安全性能够切实得到保证,质量能够稳定,其生命力不容怀疑。从用药安全角度讲,中药注射液最需要,最有必要控制的,是无菌和不溶性微粒。
    我国在20世纪90年代前研发的无菌药品,均缺乏“无菌标准SAL≤10-6”的要求,亦无灭菌条件F0值的限制。中药注射液一般采用流通蒸汽灭菌100℃、30~60min(有些不耐热品种甚至采用15min),这并不能保证杀灭所有细菌芽孢。
    而英国药典(1973年)、美国药典(1980增补版)均记载了对灭菌制剂的无菌保证的量化标准:Fo不小于8min,即经灭菌后,产品中污染菌存活的概率不大于百万分之一。我国药典迟至2000版才提出这一要求(相差27年)。
    有关资料显示,统计我国282种中药注射液作为量化灭菌条件的Fo值,共计9种灭菌条件,灭菌条件符合Fo值≥8药典标准的,仅占1.42%,其余98.58%不符合。因此,现在大多数中药注射液基本采用的是滤过除菌和无菌生产工艺(以下称非最终灭菌中药注射液),以保证最终产品“无菌”。
    目前,非最终灭菌中药注射液仍保留了流通蒸汽100℃灭菌这一步。从正面讲,这样可以提升无菌保证水平,但同时也增大了热敏性有效成份破坏、水中不稳定和不溶性微粒析出的“负面”可能性。

    对热敏性有效成份的破坏,就会降低疗效。而不溶性微粒的增加,可更是会给患者带来多方面的危害,如肉芽肿,肺炎和水肿,热原样反应,局部组织血栓和坏死等近期或远期的瘾患。国内对中药注射液不溶性微粒引发不良反应的报道相当的常见。因此,加强对流通蒸汽100℃灭菌后的热敏性有效成份检测,严格控制不溶性微粒限量是必须和必要的。
    目前,各中药注射液生产企业的普遍做法是,对除菌过滤灌装后的前、中、后阶段产品进行标记,然后放置在灭菌柜最冷点,经100℃、30min热处理后取样检测,同时,在国家药监部门对非最终灭菌中药注射液的新版GMP认证检查中,也只是要求到了这一步。
    在国外的技术指导指南文件中出现过灭菌柜不仅要考察冷点,也建议考察热点。因为毕竟有些对热敏感的产品(中药注射液因成份复杂,冷热变化极易导致澄明度不合格,理应属于热敏感药品)灭菌的最热点会影响其质量。只有在灭菌柜最冷点以及最热点均达到设计要求,极限点的数据能表明灭菌是在设计程序可控范围之内,才能为产品灭菌质量保证加上一把“安全锁”。
    在国内的灭菌工艺的技术要求中,同样提出了在选择灭菌工艺条件时,应采用指纹图谱、含量测定、可见异物等指标,全面考察灭菌工艺对注射剂质量(负面)的影响。
    因此,笔者认为:如果对非最终灭菌中药注射液采用了无菌生产工艺,其实,就应该取消最后一步100℃流通蒸汽灭菌,若是生产过程的无菌控制仍不能达到无菌,必须保留这一步,那就不能称之为真正意义上的“无菌生产工艺”。
    如果保留非最终灭菌中药注射液生产工艺中流通蒸汽100℃灭菌这一步,将其视为提高无菌保证的辅助手段,那其成品取样一定要包括最热点取样,有必要对经流通蒸汽100℃灭菌成品中的热敏性有效成份、水中不稳定和不溶性微粒进行检测和监控。只有这样,对该步的质量控制才有针对性意义。
    即非最终灭菌中药注射液成品取样,既要对“最冷点”进行取样检验,以证明产品无菌;又应对“最热点”进行取样检验,以证明(即使在温度最高处)产品热敏性有效成份的含量,以及不溶性微粒限度也符合要求。
    另外,半年中笔者查阅了大量文献中,多篇论文谈及以下问题:
    “绝大多数中药注射液与输液配伍后不溶性微粒均有所增加,以出现25μm不溶性微粒超过药典规定范围最为常见”。
    “中药射液与输液配伍连用时,随着中药注射剂用量的增加,不溶性微粒必然增加,患者出现热原样输液反应也相应增多。因此,宜采用带有终端滤器的一次性输液器”。
    在非最终灭菌中药注射液生产过程中对流通蒸汽100℃灭菌后进行最热点取样,对不溶性微粒限度(包括热敏性有效成份含量)进行检测,有其实际的意义,上级主管部门有必要对此作出明确的要求。而且不仅是在生产环节进行控制,在医院临床使用环节也有必要进行不溶性微粒的控制(如选用带有终端滤器的一次性输液器等)。
  • 生物迷 (2015-3-12 11:03:24)

    中药提取浓缩生产过程的自动控制


    本文简要介绍了中药提取浓缩生产过程的主要工艺流程,重点阐述了中药提取浓缩过程自动控制的总体设计方案,并总结了现场应用情况。
    我国是中医药的发源地,中药是我国的传统医学和传统文化的瑰宝,数千年来为中华民族及世界人民的健康做出了巨大贡献。我国中药贸易所占比例仅3%,而且大多数是以原料形式进行交易,而日本的贸易额占了市场的80%多,我国中药的开发或贸易处于弱势,而中国进入WTO后,为中国中药进入国际市场提供了极好的机遇。
    中药提取浓缩是中药生产的一个必不可少的环节,所谓中药提取浓缩生产过程,是依据GMP 规范,按给定的配方,生产一定数量产品的过程。中药提取浓缩生产采用批量生产方式,也叫间歇生产方式,其主要特点是小批量、多品种。
    近20年来,随着科学技术的发展,涉及人类生命、生活的中药企业快速发展,先进生产设备和竞争机制大量引入,自动化程度显著提高。目前自动化技术已经成为中药提取浓缩生产过程中必不可少的生产技术和企业参与竞争的重要标志。随着中药剂型多样性的发展,人们对中药提取浓缩过程中质量控制的要求也越来越高,这势必要求中药生产过去不能再像传统工业生产模式,需要引入自动化控制技术。
    主要工艺流程
    提取设备主要包括提取罐、过滤器及提取液储罐等设备,通常提取的主要生产过程是将中药材浸入溶媒中进行加热提取,生产流程如下:提取罐试漏→投料药材条码扫描枪确认→投料→进溶媒→一次升温煎煮→一次保温→二次加溶媒→二次升温煎煮→二次保温→出液。中药药材的化学成分十分复杂,有些中药在提取过程中还需要收集挥发油、芳香水等,为了使提取罐内部受热均匀,当提取罐内上下部温差较大时,提取罐内药液需要能够自动循环形成对流。通常中药控制主要以投料自动控制、溶媒进量计量控制、提取温度均匀控制、收集挥发油自动控制、出药结束判断、堵料自动控制、出渣系统联动,控制、罐底锁与罐底开启装置的联锁与保护等为主要控制目标。
    常见的浓缩过程包括双效浓缩、单效浓缩。浓缩过程主要包括浓缩液进液、浓缩液补液、浓缩、出液和冷凝液回收或排放5个部分,在该工艺过程控制中增加温度监控装置、真空度监控装置、密度检测装置和在线含量检测分析装置,实现对浓缩过程中物料温度、物料密度、物料成分在线分析等质量目标的控制,实现浓缩终点判断和出液控制的自动化控制。增加浓缩器泡沫检测装置,解决中药提取液在减压和加热状态下跑料问题;实现浓缩液在浓缩过程中连续进液功能,同时根据冷凝液受液器液位检测装置,实现自动排液功能,保证蒸发过程连续进行。


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  • 生物迷 (2015-3-12 11:03:42)

    总体设计
    中药提取浓缩生产属于间歇性生产过程,在乙醇提取和乙醇浓缩过程中,存在易燃易爆的乙醇,是最典型和最危险的生产环境,因此在总体设计时必须考虑提取浓缩生产过程中对控制系统的基本要求:安全、可靠、稳定、操作方便。控制系统中继电器、电磁阀、隔离栅等24V DC直流用电设备,专门使用冗余的24V DC直流电源,保证系统可靠地供电。防爆车间的模拟量采用隔离安全栅进行隔离,确保信号的安全。提取浓缩生产过程中自动控制的总体设计主要分为两部分:提取控制系统(DCS)、浓缩控制系统(DCS),总体配置图如图2所示。
    控制系统(DCS)
    提取和浓缩生产装置的控制系统采用两个控制站(DCS),由3个操作站、一个工程师站、两个控制站、一个Web服务器和一套过程控制网络组成,10套提取装置和浓缩装置的I/O测点配置如表1所示:
    以10套提取浓缩设备为例,生产现场仪表设备较多,检测变送测量装置155台、气动调节阀50台、气动开关阀550台;自控程度高,控制回路共有50个,以常规单回路控制为主,复杂回路有分程控制和串级控制。


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  • 生物迷 (2015-3-12 11:04:02)

    提取工段
    在提取过程中自动化控制系统实现的控制功能,有投料时原药材的扫描和确认、自控系统工艺参数的设定和下载、溶媒进量的计量和控制、投料控制、煎煮升温曲线的设定、保温与煎煮升温的温度控制、浸泡与保温时间控制、提取罐罐内与夹套压力的安全保护和控制、出料控制、堵料排除控制、罐底出渣门锁装置的联锁与保护。同时在提取完成后,自动生成生产过程报表和保存相应的历史曲线,所有的执行机构恢复到安全位置。DCS系统的监控软件具备分级控制,设置了观察员、操作员和工程师3个级别,观察员权限只能允许生产人员查看监控软件中各个仪表的数据和阀门的状态,操作员权限才允许生产人员对各个执行机构进行操作,工程师权限才允许生产人员设置和修改PID参数以及相应的工艺参数。
    提取生产过程采用了DCS系统自动控制后,对提取生产过程实现自动检测和控制,达到高效生产、降低能耗和确保安全等目的,较传统的手动生产控制,主要优点如下:
    1.根据预先设置的升温曲线进行煎煮,从而达到煎煮过程中温度的均匀控制;在升温和煎煮过程中,实时监控提取罐上部、下部温度,当出现罐内受热不均的时候,实时开启提取罐的循环泵,使提取罐内药液形成对流,达到罐内药液受热均匀的目的。
    2.提取出料过程,堵料检测装置会自动判断罐底及过滤器是否发生堵料状况,一旦发现堵料,堵料消除装置会自动启动,消除堵料现象,保证物料循环和出料的稳定;
    3.在提取煎煮过程中,需要收集药材在煎煮时产生的挥发油。在提取液沸腾后,蒸气通过冷凝器、冷却器到达油水分离器,然后通过油水界面检测装置,自动启动收油装置完成挥发油的收集。在收集挥发油阶段,通过调节加热蒸汽的流量,控制药液的蒸发量和冷凝水的回流量,从而达到挥发油的稳定收集。通过实践证明,收油过程采用自动化控制技术,较传统的手动生产,有效的避免了人为主观因素,保证的挥发油的收集率,大大的节约了人力成本。
    4.在提取生产过程中,实时检测提取罐的夹套压力和罐内压力,当压力过高时能够自动关闭或调整加热蒸汽的流量,实现提取罐的安全保护。


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  • 生物迷 (2015-3-12 11:04:47)

    浓缩工段
    在浓缩过程中自动化控制系统实现的控制功能有:浓缩器温度控制、浓缩器温度真空联动控制、浓缩器夹套压力安全保护、浓缩器连续补料、浓缩器消泡控制、一效与二效自动倒药控制、浓缩终点判断及出料控制、夹套冷凝水排放控制、冷凝液受液器出液自动排放及液位控制;同时在浓缩完成后,自动生成生产过程报表和保存相应的历史曲线,所有的执行机构恢复到安全位置。
    浓缩生产过程采用了DCS系统自动控制后,对浓缩生产过程实现自动检测和控制,达到高效生产、降低能耗和确保安全等目的,有效的保证了产品的质量,较传统的手动生产控制,主要优点如下:
    1.双效浓缩过程真空度实时调节与控制, 在进料、补料、消泡、倒药、出料各阶段, 实时调节系统的真空度,使真空抽气率与蒸汽供给量密切配合,保证浓缩过程在较高的生产效率下平稳运行。
    2.双效浓缩终点判断,采用进口密度计实时监测收膏密度值,通过DCS系统算法补偿温度、真空等环境因素对密度测量值的影响,检测和控制精度达到0.01g/cm3; 或者通过在线检查分析浓缩液的成分,当成分达到预期的设定值,则双效浓缩结束。
    3.浓缩器泡沫检测装置和消泡装置,有效的杜绝了跑料事件的发生。
    4.浓缩受液器酒精浓度实时监测,根据酒精浓度高低实现分级排放,高浓度酒精输送至套用乙醇储罐,低浓度酒精输送至酒精回收塔。
    现场应用情况
    在多个提取浓缩工程项目成功投运的基础上,不断总结完善控制系统(DCS),以满足中药提取浓缩生产过程中对控制系统的基本要求:安全、可靠、稳定、操作方便,主要采取的措施有:
    安全措施
    结合乙醇的易燃易爆、有毒特性以及在生产过程出现的跑、冒、滴、漏会危及生产设备和人身安全的情况,在自动化设备选择及控制方案设计时要考虑对意外事件的反应速度及有效解决方案,从而在硬软件上保证生产过程的安全。在多个中药提取浓缩工程项目中采用:
    控制系统与现场设备之间的模拟量采用安全栅进行隔离、开关量输入信号DI和输出信号DO均采用继电器进行隔离;
    在软件设计时,对操作参数和操作行为进行了操作行为限制和屏蔽操作界面的设计,即不同级别的操作人员对应不同的操作界面和提示信息以进行不同的动作。
    对常压容器的压力、蒸汽的压力进行了安全的联锁保护。
    可靠运行
    在正常操作中,如果系统不能进行准确地可靠动作,则会造成生产危险,特别是生产装置出现工况不正常时,则更需要控制系统准确、及时地进行可靠联锁动作,否则会造成停车或安全事故。采取的可靠措施有:
    对关键现场设备的设计选用了高质量、高精度的设备和部件,如在线分析仪器、流量计、切断阀、继电器。
    控制系统的主控卡、数据转发卡、关键卡件、系统电源、网络、系统供电等采用双重冗余措施。
    对关键现场设备联锁系统采用软、硬结合的方式,操作人员既可操作辅助操作台上的按钮,又可操作计算机操作画面上的软按钮。
    实施效果
    长期以来,由于对提取浓缩工程项目的控制系统进行了全面、周到、细致的设计,各控制系统工作正常,自动控制投运率高,用户对控制系统的技术指标非常满意。通过DCS系统的自动化控制,大大减少操作人员的劳动强度,有效避免了人为主观因素,提高装置的运行效率,提高产品的质量
  • 生物迷 (2015-3-12 14:15:39)

    消毒检测一次完成



    制药生产中使用的各种检测仪表必须符合各种关于卫生消毒要求的相关规定。为了能够在消毒过程中抵抗高温以及强腐蚀性的清洁剂,检测仪产品需要选用合适的材料和特殊的设计。
    制药自动化领域中使用的检测产品应该能够抵抗高温、高压和腐蚀性清洁剂,并且还应能够长期保持其应有的检测精度。例如:CIP原位清洁系统使用的就是高温清洁剂(NaOH、H2O2等),需要在80℃和4bar压力的环境中工作。而一个高效的CIP原位清洁是以清洗、冲洗、脱水等过程的效率为前提的。监管部门对于卫生清洁的要求还在不断地提高:SIP原位消毒也要求在密封的系统中完成。在原位消毒过程中,流程设备消毒的最低温度应为121℃,并持续最少20min。未来的发展趋势还将朝向更高的温度发展。现在已经有许多的SIP原位消毒实例是在150℃的温度下进行的。

    卫生消毒的相关规定
    为了进一步明确压力检测系统的工作难度,还需要详细地说明压力检测仪的工作原理。在进行压力检测时,检测仪的隔膜把被测介质与检测仪器内部的零部件相互隔离开来。隔膜和检测仪之间的空腔充满了传力介质。被测介质的压力作用到弹性的隔离膜上,使得隔离膜产生变形。这一压力作用到传力介质后,即由这些传力介质把压力传递到检测元器件上。利用这种方法可以对流程设备、管道中的压力进行可靠的检测。

    当对流程设备提出了消毒要求时,实际上也是对所选用的传力介质提出了要求:这些传力介质必须符合食品卫生法的要求,甚至还要获得美国药品食品管理局FDA的认证许可。为了保证严格遵守cGMP的规定,还需要获得其他的一些认证、许可,例如:美国全国卫生基金会的NSF-H1,或者国家、地区性的药品生产相关规定,例如EP或者USP。

    在对现有的流程设备管道压力进行检测时,专业人员建议使用端法兰连接的膜式压力检测仪或者管道压力检测仪。因为在高温时可以开启检测仪中的冷却装置。

    畅通无阻的压力检测

    为了在无菌生产流程中能够可靠连接压力和温度检测仪,就必须使用无菌连接件。许多流程设备附件的生产厂家都能在流程设备和检测仪器之间提供多种多样、不留卫生消毒死角的连接件。对于在线检测,像Biocontrol和Varivent系列的无菌检测仪就是非常合适的检测仪连接件。

    管道式压力检测仪适合于对流动的、高粘度的被测介质进行检测。这类压力检测仪是由内部焊接有金属薄壁隔离膜的圆柱形部件组成的。它省略了专用的检查点连接接口;因为它能够完全地集成到流程工艺生产过程之中,检测时不会出现干扰性的涡流、流动方向的变化、死角区和其他障碍。被测介质流经这种管道式压力检测仪时非常顺利,并且具有很好的自洁性能。所有的产品残留物都能够轻易地被冲洗掉,检测仪也非常容易清洗,甚至允许使用管道疏通机。

    更好的复式隔离膜

    由Wika公司研发生产并已申请专利保护的复式隔离膜检测仪为要求苛刻的流程工艺中的压力检测提供了最佳的解决方案:它把流程设备生产的产品完全与周围环境隔离开来,也就是说,检测仪中的传力介质绝不会与流程设备中的产品相互接触。同时,这样能够及时发现隔离膜破裂的情况,避免了隔离膜受损后微生物的滋生。在这种复式隔离膜的检测仪中,两层隔离膜之间的空间被抽成了真空。其真空度由压力开关进行监控。在隔离膜出现裂纹时,监控系统马上就会发出电子报警信息。

    干式压力检测仪

    长期以来,在有卫生消毒要求的检测场合中使用的压力检测仪都带有附件。这种检测仪的缺点是:在隔离膜出现破损后有可能引起产品的交叉污染。而干式检测仪则是一种无需传力介质的压力检测仪,从而也避免了传力介质与所生产产品之间的交叉污染。它是一种端面法兰连接的机械式压力检测仪;其干式检测室由端面连接的、焊接的板式弹簧组成。在流程设备介质压力的作用下,这些板簧发生一定的变形;而变形量的大小即表示被测介质压力的大小,并经显示装置告知检测人员。其隔离膜单侧受到被测介质压力的作用。板簧的变形经传动机构传递到显示装置中去。即使一片板簧出现问题,也会马上反应出来。这样,就避免了被测介质与传力介质之间产生交叉污染。

    小结

    工作中有多种多样的方法能够保证可靠地检查药品生产设备中的介质压力,同时又避免交叉污染。在选择在线压力检测仪时须注意:不留卫生消毒的死角,检测仪能够完全清空。隔离膜的破损监控为生产过程的安全可靠性提供了有力的保障。为了避免在隔离膜出现破损时发生产品介质与传力介质之间的交叉污染,建议使用干式压力检测仪。无论是否有卫生消毒的要求,所选压力检测仪都应该有足够的检查精度,能够进行精确的压力检测。
    不同材料的选用
    药品生产设备有卫生消毒的要求,设备、仪器所使用的标准材料是奥氏体不锈钢:CrNiMo。在美国市场中,使用的主要材料是316L;在欧洲市场,则主要为1.4404和1.4435号不锈钢。按照Basler标准质量等级为BN2的1.4435号不锈钢是瑞士药品生产设备制造时主要选用的原材料,这种材料的特点是d-铁素体的含量小于0.5%。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:25:33)

    无菌药品质量控制的注意要点



    新版GMP体现了我国法规的进一步完善和药品生产技术及分析检验技术的提高,使药品质量管理进一步与国际标准接轨。强化规章制度建设,是认真控制药品质量、执行新版GMP的切入点。
    随着新版GMP的颁布和实施,确保所生产的药品质量的安全性、有效性、稳定性和可控性,必须从生产管理抓起,必须从生产操作做起,因此,生产质量管理应做到有法必依、照章办事、有据可查。为此就遵守生产工艺操作规程的重要性浅谈我的见解,供业者参考。
    遵守生产工艺规程的重要性
    新版GMP第十条明确规定“药品生产质量管理的基本要求:制定生产工艺;系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品;生产工艺及其重大变更均经过验证。”
    前面提到“有法必依”,对企业来讲,药品管理法、药典、GMP就是法,认真执行是天经地义的。在生产质量管理中,依照GMP的要求,制定相关的规章制度是将企业职工在生产过程中的行为纳入法制轨道的重要举措,工艺规程是制度中的重要一项。生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的集合,是组织生产的法规,是生产管理的主要依据,同时也是技术管理的基础。任何对规程的违背将使产品质量发生重大问题。
    因此,无论是新GMP或老GMP都非常明确要求:“所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并的相关记录,以确保药品达到规定的质量标准,并符合药品生产许可和注册批准的要求。工艺规程不得任意更改。如需更改,应当按照相关的程序修订、审核、批准。”
    生产工艺规程是规范生产行为的“法”,所谓生产工艺规程是指:规定为生产一定数量成品所需要的起始原料和包装材料的数量以及工艺、加工说明、注意事项,包括生产过程中控制、程度的一个或一套文件。工艺规程经过批准后不得随意改变,任何改变都必须经过原批准单位同意。
    生产工艺规程是生产过程的指导性文件,它是编写岗位操作法和制定岗位生产记录表格的依据。岗位操作法将工艺规程中的工艺条件进一步细化和具体化,使生产操作程序更加明确,也就是说工艺规程对生产过程是指导性的文件,而操作法则是实现工艺要求如何执行的具体方法与步骤。工艺规程是生产管理的核心,是章与法,是生产的依据,是GMP指导思想的体现;而操作法是如何执行工艺规程的方法与措施,是实践照章办事的步骤与程序。生产记录则是执行规程、操作参数、执行结果的文字和数据的记载,是有据可查的重要档案。它们三者构成生产管理的全过程。
    违反工艺规程的几种形式
    违反规程通常表现为:以长官命令(口传或写条子)代替工艺规程;不按药品质量标准规定的处方投料或擅自增加投料量;更换原料产地不申报,随意改变辅料种类和用量或辅料不符合该剂型药用标准;擅自改变工艺参数;所用原料未经精制或没达到所需的质量标准;违法添加非药品标准的处方成分;成品含量或分装的标示量低于下限,采用擦边球的手法蒙混过关;设备不按清洁卫生规程清洗或未经检测或未达标即进行投料;中间产品未经检测;不认真执行质量控制的三级管理制度等。
    违反工艺规程造成的后果
    按规定,对生产过程的中间体、成品必须执行质量三级管理。如果认真执行及管理人员和操作人员都能坚持原则照章办事,也许违章的事情可能就不会发生。但如果生产和质量管理部门或人员不坚持原则,就可能产生如下后果:检测不合格,造成产品或中间体返工或者报废,因而影响生产计划或进度,并且增加产品成本;产品出厂后由销售公司复检是发现不合格,则产品被退货,严重者报废、较轻者返工,企业信誉全失;如果上述两个环节都未能发现问题进入市场用于患者,轻者造成疗效降低或者延长疗程,增加患者的经济负担、影响工作等,重者导致医疗事故,使患者致残丧命,企业必须承担经济损失和法律责任,法人代表或质量授权人可能受到法律惩处,企业可能关闭或整改。尤其是无菌药品,违章操作造成的危害及后果非常严重。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:26:24)

    无菌药品质量管理的核心
    在新版GMP专家讨论稿的附录1中无菌药品第二章原则指出:“无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,以最大限度降低微生物、各种微粒和热原污染。生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是达到上述目标的关键因素;无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其他质量特性,绝不能依赖任何形式的最终处理或成品检验。”规范附录是规范的重要补充,所述原则已经为无菌药品提高质量指明方向及途径。
    这次附录洁净区的划分、管理和检测方法更加明确,为了有效控制尘粒和微生物污染,将生产所需的洁净区分为ABCD四级:
    A级:高风险操作区。如灌装区、放置胶塞桶、敞开安瓶区、敞开西林瓶区,上述区域需要层流保护,风速为0.36~0.54m/s;
    B级:指无菌配置和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域;
    C、D级:指生产无菌药品过程中重要性较次的洁净区。
    无菌药品质量控制提示
    最终灭菌小容量注射剂关键工序的控制要点:
    安瓿:清洁度和干燥程度。
    配药:批号划分与编制、主药含量、pH值、澄明度、色泽、过滤器材的检查等。
    灌封:长度、外观、装量、澄明度。
    灭菌:灭菌柜——标记、装量、温度、时间、真空度、记录。灭菌前后半成品——外观清洁度、标记、存放区。
    灯检:抽查澄明度、每盘标记、灯检者代号、存放区。
    最终灭菌大容量注射剂关键工序的控制要点:
    纯水:增加pH值、氯化物。
    注射水:硫酸盐、钙盐、内毒素、微生物等项目检测。
    洗瓶:滤后的纯水与注射水需检查澄明度、水温、水压、毛刷、清洗剂浓度、残留水滴、淋洗水pH值、瓶清洁度。
    配药:复核配制原辅料,药液检测主药含量、pH值、澄明度,微孔滤膜需进行完整性试验。
    灌封:涤纶薄膜——洗涤水澄明度、氯化物;灌装后半成品——药液装量、澄明度、铝盖紧密度;灌装后半成品——微生物污染水平。
    灭菌:灭菌柜——标记、装量、排列层次、压力、温度、时间、记录。
    灯检:灯检品——澄明度、灯检者工号、存放区。
    吹气、灌装、密封(简称吹灌封)系统是一套专用机械设备,可连续操作,从热塑性材料吹制成容器至灌装和密封,整个过程由一台全自动机器完成。因吹灌封技术的特殊性,应注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性,设备所处的清洁区的环境,操作人员的培训和着装,以及设备关键区域内的操作,包括灌装开始前设备的无菌装配。
    非最终灭菌无菌分装注射剂的控制要点:
    洗瓶:滤后的纯化水与注射水——澄明度;洗净的玻瓶——清洁度;干燥灭菌——温度、时间;
    分装:灭菌后胶塞、玻瓶——水分、清洁度;分装后半成品——装量;
    封口:西林瓶——密封性;安瓿——封口、长度、外观。
    综上所述,为了保证所生产的无菌药品安全、有效,避免在生产过程中发生污染,首先,选择设备应注意设备的性价比,尽可能选用自动化、联动化水平高的生产线,以减少操作人员流动所产生的尘粒,提高设备的密闭程度;其次,严格执行规章制度,提高管理和操作人员的思想素质、职业道德水平和技术素质。除加强生产管理、努力提高管理者和操作者的职业道德和技术业务水平外,加强各工序及中间产品的质量控制和检测,这是防止质量风险的重要内容。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:26:55)

    无菌药品的基本概念
    为帮助更好地理解控制无菌药品质量的方法,本文作者对于一些基本概念做了注解:
    1.名词解读
    (1) 无菌药品:指法定药品标准列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括非肠道制剂、无菌软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。
    (2) 无菌:指物体或任何给定的介质中,无任何活的微生物存在。
    (3) 无菌操作:在整个工艺操作过程中,利用或控制在一定条件下,尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法,使用一切器具、原辅料、材料应预先灭菌,操作必须在无菌操作室进行,操作人员必须按卫生要求程序进入。
    (4) 灭菌:用物理或化学等方法把物体上或介质中所有微生物及芽胞全部杀灭,以获得无菌状态的总过程。
    (5) 消毒:用物理或化学等方法把物体上或介质中的病原微生物杀灭。
    (6) 除菌:指用特殊滤材将微生物(死与活的)全部阻留而滤除(原已染有的微量可溶性代谢物外),以防止热原产生。
    (7) 热原:是微生物的代谢物,是细菌的一种内毒素,存在于细菌的细胞膜与固体物之间。
    2.无菌药品的分类
    无菌药品为非肠道给药的制剂,它有无菌注射剂以及软膏剂、眼用制剂、鼻用制剂、用于烧伤和严重创伤的气雾剂、喷雾剂、搽剂、洗剂与涂膜剂。注射剂还分为液态和固态,可分为最终可灭菌大小容量注射剂和最终不可灭菌无菌分装注射剂两类。
    3.无菌药品厂房及辅助设施要求
    (1)生产厂房:布局与物流方向、温湿度、洁净度达到GMP标准。
    (2)空调净化系统:高效过滤器检漏、压差、换气次数。
    (3)无菌工艺用水:工艺用水分纯化水和注射水,供水能力达到设计标准,纯水质量控制项目有电导率和微生物;注射水则电导率、微生物、热原、pH值、氯化物、铵盐及中国药典全项。
    (4)充氮保护用N2系统:纯度符合工艺要求,微生物<1CFU/m3。
    (5)压缩空气:微生物<1CFU/m3、压力、无油性。
    (6)纯蒸汽系统:胶塞、无菌药液受罐的灭菌应用纯蒸汽,其他可用经适当过滤的工艺蒸汽。纯蒸汽的冷凝水应达到注射用水标准。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:27:13)

    GMP洁净区干雾化过氧化氢空间灭菌系统简介


    空间灭菌,是GMP无菌车间灭菌的一个重点,也是难点,目前厂家采用的是臭氧或者甲醛熏蒸配合杀孢子剂,但是臭氧的杀菌能力有限,甲醛熏蒸的危害性大,且消毒后必须空置2-3天,造成了制药厂的生产效率降低。
         空间干雾灭菌系统主要是利用物理手段将液体的杀孢子剂(主要成分过氧化氢+活性胶质银离子)转变成气溶胶状态的“干雾”,让其弥散在需要灭菌的空间,从而达到较好的灭菌效果,可替代现有的甲醛熏蒸,无毒雾化过氧化氢,也有不同的企业称之为:雾化过氧化氢空间灭菌系统。
       详细作用原理如下:
    空间干雾灭菌系统通过对过氧化氢和活性胶质银离子干雾的气化方法进行洁净区整体空间和表面的灭菌,通过专业的灭菌方案和软件,为制药客户无菌洁净区的空间灭菌提供一整套彻底、便捷、安全、环保和可靠的最佳方法,同时对细菌孢子生物指示剂的挑战性实验可以达到log4-6次方的杀灭效果。
          作用原理:
    通过向需要灭菌的区域扩散干雾来完成喷雾过程。当液滴的平均直径小于10微米时,喷出雾可以被称作是“干”的;小的液滴会从墙面上弹开并且不会破裂附着使表面潮湿。而所有的条件的建立都是为了满足杀孢子剂以气化的形式有效地移动到指定的区域,这种形式的特性决定了它们可以移动到平时难以达到的区域。

       干雾有如下的性质:
    干雾滴不会沉降并且进行无规则运动(布朗运动原理);
    干雾滴不会聚合在一起产生大的液滴;
    干雾滴在表面接触后会反弹,而不会破裂从而湿润表面;
    因此干雾气体的这些性质使得难以达到的地方也有很好的空间和表面接触效果。

        产品优点:
    ⑴ 可以控制灭菌剂以干雾的形式喷出,干雾颗粒大小控制在精准一致的水平,减少凝结液体的危险,确保对比较复杂并且难达到的地方的渗透和消毒效果
    ⑵ 能有效达到洁净区的所有区域
    ⑶ 外部结构坚固,维护简单,工作无需电源
    ⑷ 主要部件由316L不锈钢构成,可高温消毒
    ⑸ 单台机器可适用于20-1000m3空间的消毒
    ⑹ 整个消毒过程时间短,所以相比甲醛熏蒸使停产时间大大缩短
    ⑺ 整个消毒过程没有噪音或超声波的污染

    技术参数
    喷雾粒径:平均7.5μm(粒子径为镭射折射法的测定值)
    喷雾量:1个喷嘴2.4L/h(空气压力3bar时)
    气体消耗量:1个喷嘴70L/min
    储液罐容量:26L
    适用液体:液态杀孢子剂
    气源要求:≥5bar 0.22um 除菌过滤压缩空气或氮气
    灭菌体积:20-1000立方米 (每喷嘴有效250立方米)
    材质:316L
    尺寸:1200mm×380mm×480mm(长×宽×高)

    空间干雾灭菌系统灭菌效果可验证:
    完全符合美国药典(USP)中的规定,采用枯草芽孢杆菌作为挑战试验菌,达到104-106的杀灭率,即下降4-6个对数单位,可以证明该系统在空间灭菌净化过程中对各种微生物的杀灭能力。

    适用场所
    适用于生物安全实验室、制药厂GMP车间、传染病房等需要定期消毒灭菌的场所
  • 生物迷 (2015-3-12 14:27:48)

    冻干工艺配制中的药液过滤



    一般情况下,药品需经冻干是因为其溶液状态下的不稳定性。许多抗生素:如某些半合成的青霉素、头孢菌素和红霉素、强力霉素、氯霉素的盐类都是由冻干工艺制造的。可以预计在生产过程中这类产品的污染水平很低,因为它们是抗生素。而其他一类冻干剂,如氢化可的松琥珀酸钠盐、甲基泼尼松龙琥珀酸钠盐及许多生物制品在溶液状态下却毫无抗菌作用。为尽量降低这类药品的微生物污染程度,通常需要在药液灌注在内步骤容器内之前,将溶液中含有的杂质和细菌用过滤的方法去除。

    1配制药液的过滤除菌要求
        在冻干制剂的生产中,利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理,过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中微生物的方法。主要应用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。
    1.1药液过滤器的孔径选择
        配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤,以去除药液总的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中,通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤,有时还需要脱炭处理,去除热原物质,最后通过一个孔径为0.22μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。药液过滤时,要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中完整性,即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验,试验合格后使用。调配操作前,操作人员先对原辅料、名称、批号、化验报告进行核对,检查外观质量,再按处方称取原料,然后进行调配操作,溶液在供充填前进行无菌过滤,过滤完后对过滤器进行完整性试验。当药液配制系统使用的方法是一边过滤,一边灌装时,这种系统则应该使用两个除菌过滤器串联使用,以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏,也不会影响滤液的无菌性。
        为了从工艺中有效地去除活的微生物并获得无菌药液,使用过滤器的名义孔径通常为0.22mm或更小。在某些情况下,要考虑使用双重除菌过滤器,尤其是药液灌装过程中或灌装完成前,没有条件对过滤器进行完整性试验的情况下。
        药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22μm。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用,也不能释放物质,不得有纤维脱落,禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理,并用高压蒸汽进行灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器,再更换滤膜。
    1.2滤材
        过滤器材通常有滤柱、滤膜等。滤柱系用矽藻土或垂熔玻璃等材料制成。滤膜大多是聚合物制成,种类较多,如醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙烯酸多聚物、聚氯乙烯、尼龙等,除菌级的滤膜孔径为0.22μm。
    1.3过滤效率
        过滤过程中的无菌保证程度,与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV(Log Reduction Value)有关。LRV系指规定条件下,被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值。即:
    LRV=lgN0-LgN
    式中: N0为产品除菌前的微生物数量,N为产品除菌后的微生物数量。
        LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率,对孔径为0.22μm的过滤器而言,要求每1cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV值应不小于7。因此过滤除菌时,被过滤产品总的污染量应控制在规定的限度内。为保证过滤除菌效果,可使用两个过滤器串连过滤,或在灌装前用过滤器进行再次过滤。
    1.4 0.22μm除菌级过滤器的特殊要求
        (1)过滤器滤膜和结构材料,要求与制品药液具有良好的相溶适应性;
        (2)过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性(FDA “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing” September, 2004);
        (3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验,即生物性质应确认(微生物截留试验):要求在实际药液而非水的生产条件下,使用缺陷性假单胞菌(菌种ATCC 19146,缺陷性假单胞菌的尺寸:0.68μm×0.31μm)验证对微生物截留性能(Brevundimonas diminuta);
        (4)滤材应能够耐受121℃的蒸汽灭菌。
    1.5药液过滤器使用的基本要求
        在过滤除菌中,一般无法对全过程中过滤器的关键参数(滤膜孔径的大小及分布,滤膜的完整性及LRV)进行监控。因此,在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验,即气泡点试验或压力维持试验或气体扩散流量试验。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。一般情况下,除菌过滤器的使用时间不应超过一个工作日。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:28:09)

    2过滤工艺的控制要点
    2.1过滤前药液带菌量测定
        应在除菌过滤前(灌装前)对待过滤药液的带菌量进行测定。配料或药液的配制应严加控制,以防止药液在除菌过滤前可能出现的微生物污染程度的增加。因药液内毒素的增加与微生物污染的严重程度有关。
        药液通过预过滤后最终过滤前对药液进行的生物负荷测试,对于确定该溶液在除菌过滤时的带菌量是有用的,但它无法提供药液中内毒素的形成及其污染水平等信息情况。通常,可取0.1ml已经过滤的溶液样品,使用鲎试剂法(LAL)测定其内毒素的数量,对预过滤前的溶液至少取100ml的样品进行检验(尤其是在有革兰氏阴性菌存在时),从而对生产工艺进行评价。
    2.2药液细菌内毒素控制
        某些同时使用其它药物的患者(如婴儿),或注射剂体积或剂量特别大的患者,很容易出现热原反应,通常,会比正常健康人按体重确定的热原控制标准预计的反应严重得多。从这类临床来考虑,要求适当强化生产工艺过程的控制,以防止细菌内毒素的产生。对此应着重对药品原辅材料、容器、密封件、贮存时限、生产设备的细菌内毒素加以控制。
        在过滤工艺中,过滤设备的清洁、干燥和贮存应能有效地控制生物负荷(微生物污染水平)及细菌内毒素的污染水平。过滤设备应便于拆装、清洁、消毒或灭菌。如没有适当的控制措施,过滤设备的上游及下游均有可能被细菌内毒素污染。
        除菌过滤器及湿热灭菌能去除细菌内毒素。一般情况下,设备表面的细菌内毒素可采用高温法灭活,或通过清洗去除。某些在线清洁程序,在粗洗阶段可用适当纯度的水和/或清洁剂进行淋洗,此后,再用热的注射用水作最终淋洗。设备完成清洁后,一般应作干燥处理,除非立即灭菌。
        为有效控制生产过程中潜在的细菌内毒素污染,必须规定无菌工艺每一步操作的控制时限。应设定时限控制的步骤包括:药液的配制至灭菌,除菌过滤,产品在生产线上的暴露时间,已灭菌设备、容器和密封件存放的时间。不同生产阶段的控制时限应根据试验数据来确定。在制订时限标准(例如确定配制阶段的控制时限)时,应评估微生物污染总数及细菌内毒素的污染水平。
        对配制工序的药液过滤操作,应规定产品过滤过程耗用的总时间长度的上限(最长时限),以防止微生物穿透除菌过滤器。采用时限控制还能够防止过滤器上游微生物污染及细菌内毒素污染的明显增加。微生物和热原污染水平的增加将会给下游带来不利因素,因此,应确定药液澄清或去除粒子的最长允许时限并说明设定标准的依据。
    2.3过滤工序的质量控制
        主要的质量控制措施为:药液中活性成分的含量、药液的pH、色泽、澄清度、原料称量两人互相复核、准确的记录等。

    3药液过滤单元设置
        药液通过除菌过滤,能够明显地降低配料溶液中的杂质和微生物的浓度,并且,可以维持生产流管道系统的无菌。
        当无菌生产过程中的液体产品经过证明可以过滤除菌时,应需要针对产品特有的除菌过滤。应证实除菌过滤和产品配方的兼容性,即应可能过滤器滤材对药液的相容性,并考虑其最差的操作条件影响。非最终灭菌方法生产无菌药品,使用的无菌生产在有边过滤,边灌装的情况下,也需要采用两个过滤器串联使用的过滤方法,确保过滤过程中绝对不会因过滤器的滤膜损坏导致过滤失败。
        最终灭菌的无菌产品也可能需要特有的除菌过滤,在最终灭菌之前,有充足的理由进行有效的生物负载控制,产品需不需要除菌过滤,必须以产品和生产过程特有的基础数据来进行有效的评估。
        传统上,除菌过滤工艺的实现是通过无菌压缩空气压滤药液,即将配料罐或药液贮存容器中的原料液体利用压缩空气的压力压滤到药液的接受容器中,在配料罐和无菌药液受器之间安装除菌过滤器。图1为一典型的无菌室内滤液接受容器结构示意图。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:28:45)

    在小规模的密封状态进行过滤下操作时,可选择使用密封的无压容器和带硅橡胶管得到蠕动泵装置压滤药液。在大规模生产条件下进行过滤操作时,可将容器和相连接的管道系统进行清洁和灭菌。而较小规模操作时,药液容器和过滤组件都可以进行适当的人工清洁和清洗,然后对其进行高压灭菌和消毒,并在100级单向流洁净空气的保护下进行无菌组装。
        除菌过滤用的滤膜是否完整,以及滤膜在容器之间的安装可靠与否,应通过过滤器的完整性实验方法的证明。完整性试验在过滤前进行,也可以在灭菌前进行,但过滤之后必须再次进行过滤器的完整性试验,以确认本批药液的过滤过程的完整可靠的,半成品准予放行。
        过滤完整实验假如能够在设备的原始位置进行(即在线进行)将更好。

    4冻干药液配制过滤系统设置的相关问题
    4.1配制量的大小
        大多数冻干粉针制剂的情况是量小品种多,在配制罐选型与配套时应尽量考滤将配制罐的容量和结构型式的适用范围加大一些,同时也应注意批号与配制系统的关系应按照GMP相匹配。
    4.2除菌过滤器的设置
        大多数情况下,在稀配系统的末端,总是配置有含有孔径为0.22μm的薄膜过滤器,作为除菌工艺设备。工艺中会出现两种情况:一种是配制工艺为满足生产线的连续、大规模生产。即药液一边过滤,一边灌装;另一种为中、小规模,间隙式过滤灌装,即药液全部过滤完毕后再灌装。
        (1)药液边过滤,边灌装。在这种情况下,由于不可能对过滤过程中含量过滤器滤膜,随时进行在线的完整性验证,以确认滤膜使用过程中没有被损坏。为确保滤液的可靠性,此时需在系统中采用两个0.22μm过滤器串联使用。只要两个除菌过滤器在使用以前均通过完整性测试合格,则在过滤灌装过程中,两个过滤器同时损坏的可能性几乎没有。因此,可以极大地保证最终滤液的无菌性。
        (2)药液全部过滤完毕后再灌装。由于可以在药液全部过滤完毕后,对使用后的0.22μm除菌过滤器再次进行完整性确认,合格后药液才灌装。因此,系统可以只设置一个0.22μm除菌过滤器。
    4.3药液配制后输送方式的选择
        配料后药液一般采取用二种方式进行输送:一种采用泵(卫生级)输送;另一种是采用洁净压缩空气或洁净惰性气体压料输送。通常,水溶性物料可采用压缩空气输送,若为含有有机溶媒的药液或为容易氧化的药液,则应采用惰性气体进行压料输送。
    4.4配料步骤                                    
        某个抗生素冻干药品批配料的配料程序如下:经过孔径为10μm的钛棒脱炭过滤,再经过孔径为0.45μm聚砜过滤器过滤转至稀配罐,加全量注射用水致处方规定的容量(定容),然后搅拌20min。经2只串联的孔径为0.22μm聚砜过滤器过滤,从第二级过滤器取样口取样,测含量、pH、色泽、澄明度等。合格后经0.22μm微孔滤膜过滤至灌装间,含量应在内控范围内(pH4.5~5.5)。
        要求灌装过程中,所配制溶液应在8hr内灌装完毕。在药液灌装全过程中,应严格控制液体的装量。
    4.5药液的输送
        药物配料后料液通常采取用二种方式进行输送:一种是采用不锈钢泵输送;另一种是采用洁净压缩空气或洁净惰性气体压料输送。一般情况下,水溶性物料可采用压缩空气。若有溶媒的料液或怕氧化的料液,则宜采用惰性气体进行压料输送。配料后的药液应以无菌、无热原的状态进入灌装工序,灌装到玻璃瓶或托盘中。因此,配制系统中应设置过滤装置。通常,药液在除炭过滤后在输送系统中再经过二级无菌过滤,前级选用0.45μm孔径滤芯,后级选用0.22μm孔径滤芯。过滤器的外壳及管件材质应为316L,密封垫圈(片)为医药级PTFE。过滤器的流通量根据每批物料而定。二级过滤器在使用前应进行气泡点检测,每一级均要安装卫生型隔膜式压力表、取样阀和放流阀。
        配料后的药液应以洁净流体输送条件来处理,整个系统也要依据GMP要求进行清洗和灭菌,配料输送系统应具有在线清洗CIP和在线灭菌SIP的处理功能。处理范围应涉及整个配料系统(包括:罐、体、过滤器、卫生级管道、管接件及阀门)。


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  • 生物迷 (2015-3-12 14:29:19)

    加强除菌过滤器的质量管理 有效降低注射剂类产品的无菌风险



    随着无菌制剂的安全性受到越来越广泛的关注,除菌过滤器的质量管理也越来越受到人们的重视。在无菌制剂的生产过程中,关键控制点无疑是无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤。对很多产品尤其是采用100℃流通蒸汽灭菌的小容量注射剂产品来说,由于不能过度灭菌,除菌过滤和无菌操作保证就显得尤为重要。作为药品监管人员,以下我们将结合平时监督检查时发现的药品生产企业在除菌过滤器管理中存在的问题,谈谈自己的看法和体会。
      除菌过滤器的选择
      在注射剂的生产中,利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理,将配制好的药液使用适当孔径的过滤器进行过滤,以去除药液中的杂质和细菌。对药品生产企业来说,首先应考虑该如何选择除菌过滤器。一个良好的、与产品相匹配的过滤器应满足以下几个条件:1.过滤器滤膜和结构材料应与过滤药液具有良好的相容适应性,过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用,也不能释放物质,不得有纤维脱落。2.过滤器能够通过起泡点试验等方式证明其孔径的大小和滤器的完整性。3.滤材应能够耐受121℃的蒸汽灭菌。4.滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验,即微生物截留试验(注意应在实际药液而非注射用水的生产条件下,使用缺陷性假单胞菌验证对微生物的截留性能)。
      除了以上基本条件外,在选择除菌过滤器时,还应考虑到不同产品的特性。以生产中常见的筒式滤芯为例,不同起泡点压力的滤芯价格会有很大不同。对药品生产企业来说,选择滤芯不但要考虑价格,更要考虑不同产品的要求,如冻干粉针的除菌过滤滤芯与最终灭菌的大小容量注射剂的除菌过滤滤芯应该有不同的要求;而对最终灭菌的大、小容量注射剂产品来说,又有F0值是否大于8之分。对于不同的产品,应充分评估其无菌风险,从而考虑使用不同起泡点的滤芯。
      除菌过滤器的完整性测试
      为了确保除菌过滤器的过滤效果,需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试,以确保其过滤有效,而起泡点试验是目前主要的完整性测试方法。
      对于药品生产企业来说,首先应建立过滤器的产品档案,收集过滤器供应商提供的相关资料。滤芯的最小起泡点是判断滤芯完整性的重要依据,在随货的产品说明书中均有相关的最小起泡点的规定。不同的材质以及不同厂家生产的滤芯,其最小起泡点可能会有不同,各滤芯的起泡点应以产品说明书中规定的起泡点压力为准。但有一点应引起注意,过滤器生产企业提供起泡点压力数据的试验润湿介质通常为注射用水。而在实际生产过程中,药品生产企业可能会将药液作为试验润湿介质;或者过滤前起泡点试验的润湿介质为注射用水,过滤后起泡点试验的润湿介质为药液;或者过滤前、过滤后试验的润湿介质均为药液。不同的药液会有不同的性质。同一个过滤器,用不同介质润湿得出的起泡点数据可能会有不同程度的区别。而现场检查中我们发现,很多企业都忽视了这个问题,未对生产药液与注射用水的起泡点进行对比验证。不少企业都只是简单照抄供应商的数据,有些企业甚至只是在起泡点测试相关SOP中规定一个固定的标准,而文件中又未规定使用过滤器滤材的材质和供应商,而不同供应商的过滤器滤材起泡点数据会有较大的差异。监管人员也应将通过验证得出的生产实际控制的起泡点标准下发给生产岗位。
      起泡点试验另一个值得注意的问题是,该项试验在某种程度上可以认为是一种对滤芯的破坏性试验,同时起泡点值只是一个定性的值,从开始起泡到最后的群起泡是一个比较长的过程,不能准确地定量。所以在试验时应缓慢加压,只要过滤器出口处出现连续气泡即可。一味追求较高压力易对滤芯造成损坏,从而给产品带来质量风险。我们认为,用扩散流法测试过滤器的完整性更为合理。扩散流测试是指当气体压力在滤芯起泡点值的80%时,这时还没有出现大量的气体穿孔而过,只是少量的气体先溶解到液相的隔膜中,然后从该液相扩散到另一面的气相中,这部分气体称之为扩散流。测量扩散流值是一个定量值,不但能准确地确定过滤器的完整性,而且还能反映出膜的孔隙率、流量和有效过滤面积等方面的问题。
       除菌过滤器的使用存放管理
      一般情况下,除菌过滤器的使用时间不应超过一个工作日。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理,并用高压蒸汽进行灭菌或在线灭菌。过滤器的清洁、干燥和贮存应能有效地控制微生物污染水平及细菌内毒素的污染水平。目前,药品生产企业基本都能做到每个品种有专用的滤芯,分开存放,并采用各种方法进行标示,如在滤芯上刻上产品代称,或利用某些公司如密理博公司滤芯上的编号等区分不同产品。但我们在现场检查中发现,滤芯的存放仍存在一定的问题。如生产操作结束后应对滤芯进行冲洗,因更换品种暂时不用的滤芯,如近几天内使用,可以用一定浓度的乙醇浸泡等方式保存;若长时间不使用的滤芯,必须进行干燥处理,如采用将滤芯在40℃~45℃的烘箱中烘干等方法。但有些企业采用将滤芯自然晾干的方式,甚至有些还未完全干燥就套上了塑料袋,以至于滤芯长时间不能完全干燥,这种存放方式易使滤芯滋长微生物。
      在滤芯的使用过程中,有些企业未关注过滤器两端的压差和料液的流速。药液流动过滤时会因受到阻力产生压力降(进出口的压力差),为了克服这种阻力,保证足够的流量,必须有足够的工作压力。为不使滤芯受到过大流量的冲击,首先在开启阀门时一定要缓慢,在药液过滤时应使过滤压差控制在一定的安全范围内;另外还要关注药液流量,以免流速过快损坏过滤器。滤芯使用后经冲洗测试压力超过一定程度后或滤速下降40%时,需更换新滤芯。
      对于滤芯的重复使用问题,出于成本考虑,国内的药品生产企业可能很难做到除菌过滤器一次性使用,但也应有相应的SOP规定的除菌过滤器使用期限。在过滤器管理中,要注意滤芯更换是否有记录,更换是否符合要求。更需要关注的是,过滤器使用后的完整性测试如果出现失败的记录,相关产品应如何处理,纠偏措施是否有记录等等。
      只有切实加强除菌过滤器的质量管理,才能有效降低注射剂类产品的无菌风险。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:29:47)

    冻干粉针工艺


    干粉针是将药品的无菌溶液快速冻结到零下40度左右,然后在真空条件下,慢慢加热,使溶液的水分升华,同时保持冻结状态无菌粉注射剂。其常见的生产工艺是:先将药物按水针剂标准制成药液,在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌,无菌分装入瓶半加塞,装入冻干机迅速冷冻至零下40度左右使药液成固态,在此状态下抽极限真空(<0.009Pa)将水分升华排出,药物有序结晶干燥成膨松晶体,升华完成后在真空状态下自动加塞,则无菌、真空、含水量<0.01%的晶态冻干粉针就生产成了。因而在贮藏上一般的冻干粉针无需冷藏,常温保存即可。

    冻干粉针与一般粉针和水针剂比稳定性好:因为冻干粉针是在真空状态下制成和保存的,真空状态几乎无氧气,药品不会被氧化;冻干粉针含水量极低(<0.01%),不会被水解;冻干粉针制作过程严格无菌(达百级标准),不会被污染,所以冻干粉针稳定性好。冻干粉针也比一般粉针起效快,生物利用度高。这是因为冻干粉针特殊的生产工艺使药品均匀分散在由壳聚糖等冻干形成的冰架内,此结构扩大了药物的表面积,使得药物在单位时间内能接触到更多病菌,从而具有速效功能。壳聚糖形成的特殊冰架结构可使药品呈纳米状态存在于一个个微囊中,随血液循环到达病灶部位释放出来,提高了药物的生物利用度。

    冻干粉针的高科技体现在:冻干粉针除真空、无菌、含水量极低、制作过程速冻.升华等科技含量较高外,还有其以下高科技含量:

    (1)可使药物微囊化或形成脂质体:通过筛选冻干载体、调整冰架形状和微孔大小,可使药物微囊化或形成脂质体,通过筛选不同的微囊和脂质体,可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。

    (2)通过调整载体和冻干工艺,可使两种药物在特定的环境条件下复合成复盐,后者可使两种药物同时抵达病灶,发挥协同作用,大大提高了抗菌药物的杀菌效能。且复盐使药物稳定性增强。

    之所以把药物制成冻干粉针原因在于:

    (1)有些药物稳定性差,或见水很容易分解,不能作成普通粉针或水针,只有作成冻干粉针才能很好发挥药效。

    (2)有些药物单品种稳定,与另一种药物配伍易发生反应,作成普通针剂不能长久保存,而此两种药物配伍,在临床上效果很好,制成冻干粉即可解决配伍不易久存的问题。

    (3)可通过微囊化或形成脂质体、复合成复盐等,使药物发挥速效、高效作用,提高药物生物利用度。通过调整载体,还能制成靶向制剂或控制释放剂。

        冻干粉针在使用上一般用注射用水或5%葡萄糖做为稀释剂,个别品种配专用稀释剂。一般不建议用生理盐水稀释,也可用部分水针剂稀释。总体说应该按说明书要求选用合适的稀释剂,稀释后应尽快用完。未用完的药液稳定性差,按说明书规定贮藏可再用。一般药物常温保存可放置1—3天,冷藏(2—8C)可保存3—7天,冷冻(-10C)可保存一个月。过期应废弃。
            冻干粉针在与其它水针配伍使用时候要视具体情况而定,冻干粉针可与部分水针剂配伍使用,具体情况参照国家医药总局颁布的药物配伍禁忌表。冻干粉针药物在瓶中有裂纹或碎块不影响药效,请放心使用。因为冻干粉针水分含量极低,冻干过程会出现裂纹,象地干旱裂缝道理一样,不影响药效。冻干粉针是在真空状态下制成,药物结块较膨松,运输过程可能破碎,丝毫不影响药效,请放心使用。注意的是:冻干粉针在稀释前稳定,剂不能长久保存,而此两种药物配伍,在临床上效果很好,制成冻干粉即可解决配伍不易久存的问题。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:30:20)

    粉针剂认证要点



    注射用无菌粉针末简称粉针。
    凡是在不溶液中不稳定的药物,如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A等)及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌分末。根据生产工艺条件和药物性质不同,将冷冻干燥法制得的粉末,称为冻干针;而用其他方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射无菌分装产品。
    粉针剂的生产必须在无菌室内进行,其硬伯认证要点如下。
    1.洁净室应气密,分装(灌封)车间不得设水池和地漏,水电、工艺管线应暗装。
    2.粉针剂的分装、压塞、无菌内包装材料最终处理后勤的暴露环境为100级。
    3.生产青霉素类、头孢菌素类原料药的精制、干燥、包装厂房和其制剂生产车间与其他厂房严格分开,有独立的空调系统,室内保持相对负压。
    4.青霉素类、头孢菌素类原料的分装线为专用,不做其他抗生素或其他药品分装用。
    5.称量、精洗瓶工序、无菌衣准备、轧盖工序的环境洁净度要求最低为100 000级。
    6.配液、无菌**室、无菌缓冲走廊的空气洁净度级别为10 000级。灌装压塞和灭菌瓶贮存的洁净度级别为100级或10 000级背景下局部100级。
    7.洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施。
    8.直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。
    9.10 000级洁净(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
    10. 与药品直接接触的设备表面光洁、平整、易清洗、耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品。
    11. 灭菌设备内部工作情况用仪表监测,监测仪表定期校正并有完整的记录。
    12. 纯水、注射朋水的生产设备要定期验证确保水的质量。
    13. 贮水灌、输水管道、管件、阀门等应为无毒、耐腐蚀的材质制造。
    14. 分装不得采用手工刮板分装工艺。
  • 生物迷 (2015-3-12 14:31:28)

    浅淡注射器的压塞技术



    在预灌封注射器的灌装生产过程中,压塞方式和注射器内空气残留量的大小绝非小事。而产品和胶塞类型也对压塞方式和注射器内空气残留量的大小有影响。此外,制药企业还不得不考虑空运方式、运输和储存过程中的温度变化以及预灌封注射器的终端灭菌。

    压塞方式
    常规的压塞方式是套管压塞。胶塞装入套管,套管伸入注射器后,用推杆把胶塞推出套筒。当推杆把胶塞推到位后,套管撤回。然后,推杆从注射器和和套管中退出来(见图1)。这种方法有两个主要特点:对胶塞具有较大的挤压,也会产生一定大小的空气残留量。对某些产品来说,需要减少或消除这一空气残留量。套管压塞方式存在非常明显的问题:密封线会变形,而且由于必须挤压而可能损坏胶塞。胶塞在穿越套管时也会产生很大的摩擦,还会增加颗粒产生的风险。但目前这种通过套管对胶塞产生很大挤压的压塞方式仍然在使用。
    对于不允许有气泡的高粘度产品,基于上述问题的考虑,高宁格公司(Groninger)开发出一种无需使用套管的真空压塞方法(见图2)。对于不允许对胶塞产生挤压的场合(现代剂型中比较普遍采用涂层胶塞),或要求尽量减少空气残留量的情况下,采用真空压塞方式是一种理想的方法。传统的做法是将胶塞装入一个“蜂巢”中。“蜂巢”的底部是敞口的,放置在注射器上。对注射器抽真空,然后用一个推杆将胶塞向下推动很短的距离使之进入针筒内。给蜂巢加压,大气压力会推动胶塞向下移动,直至达到力学平衡。这些力包括:大气压力、胶塞与玻璃之间的摩擦力、残存气体的支撑力。现代高速生产线的上胶塞方式与振荡系统将胶塞放入的方式一样,只是不再需要“蜂巢”了。这降低了费用并增加了潜在供应商的数量。高宁格公司的系统采用一个可以调节的推杆辅助胶塞找到最佳位置(注射器内部和外部没有压差存在)。


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