Nature:DNA重复序列是否致病取决于什么?

2016-10-17 14:27 来源: 生物通
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  DNA重复序列在人类基因组中是很常见的。重复序列已经被提出作为一种进化机制,但是它们可能与人类疾病相关。现在,马克斯-普朗克分子遗传学研究所和Charité – Universitätsmedizin Berlin的科学家已经证明,DNA重复序列是否与人类疾病相关,取决于它们在基因组中的位置,序列重复可能导致形成新的功能单位——称为拓扑关联域(TADs)。在《Nature》杂志上发表的一篇论文中,研究人员描述了不同大小的DNA重复序列,是如何产生新的TADs,重复的基因如何可以获得新的功能。这种机制是“进化过程中如何出现新的基因功能”的一种可能机制,并且对于人类遗传突变的解释,具有深远的影响。

  拓扑相关的结构域(简称TADs)是基因组中空间分离的区域。它们是长度为一百万个碱基的DNA片段,包含一个或多个基因以及它们的调控元件(称为增强子)。后者控制着一个基因何时、在哪些细胞中被打开或关闭。TADs通过边界元素彼此相互分离,这样一段TAD中的基因活性就与邻近TADs中的基因活性无关。

  通过研究SOX9基因区域中各种大小不同的重复片段,马克斯-普朗克分子遗传学研究所发育&疾病研究小组的科学家们,发现了TADs一个以前未知的功能。SOX9基因负责一个转录因子的表达,这个转录因子对于骨骼和男性性发育具有重要的作用。通过分析基因组的三维结构,研究人员证明两个大的TADs位于SOX9基因区。其中一个TAD包含了SOX9基因及其调控元件;另外一个TAD包含两个基因——KCNJ2和KCNJ16,两个钾通道及其调控元件。

  各种类型的重复

  在SOX9基因区域中的重复会导致完全不同的临床现象。为了理解这些差异,研究人员调查了三个重复,它们都包括SOX9基因的调控元件以及其他各种长度的DNA片段。

  所检测的第一个重复可导致人类从女性到男性的性别反转。尽管受影响的个体拥有两个X染色体,但在形态上却是男性。科学家们发现,这种重复仅影响发生在SOX9 TAD内的DNA和调控元件。然而,令人惊讶的是,更大的重复——包括这个区域、但却延伸到邻近的基因KCNJ2和kcnj16从而包含相邻TAD的片段,却对性别决定没有临床效果。相比之下,更大的重复——不仅包含SOX9中的非编码DNA而且也包含相邻的KCNJ2基因,可导致Cooks综合征,这是一种遗传性的手/脚异常,特征是没有指甲、手指和脚趾缩短。

  TAD内和TAD间的重复

  这项研究的负责人Stefan Mundlos 指出:“我们必须区分TAD内和TAD间重复,这取决于它们的位置。在性别反转的情况下,TAD内的调控元件(TAD内)是重复的,而且效果依然限于该TAD。因此,只有该TAD中的基因是错误调控的,这意味着它被激活太多或太少。在SOX9基因的情况下,该基因的活性是增加的,从而导致男性性别的发育,即使受影响的个体从基因方面来说是女性。”

  因为TADs在功能上是彼此相互分离,所以TAD内重复只影响一个TAD,对相邻的TADs并没有影响。相反,在TAD间重复的情况下,不仅SOX9区的调控元件是重复的,而且两个TADs之间的边界也是重复的。重复的边界定义了一个新的TAD(称为neo-TAD),其包括基因组的重复区域,并使它从其余基因组分离开来。

  Mundlos说:“一个neo-TAD的影响,取决于它包含的基因组元件。如果neo-TAD只包含调控元件,但没有基因,那么它对机体没有影响。邻近基因规避了TAD边界的调控元件,并且不受影响。然而,如果一个neo-TAD包含两个调控元件和来自邻近TAD的基因,那么后者就能被neo-TAD内的调控元件(增强子)调节,从而导致基因错表达,这可能会引发异常或疾病。

  具有基因和调控元件的TAD重复

  这正是研究人员研究的第三种重复的情况,其会引发Cooks综合征。这种新的TAD不仅包含了SOX9基因的调控元件,而且也包含KCNJ2基因的一份拷贝。然后,在neo-TAD中的KCNJ2基因被SOX9基因的调控元件所调控。因此,在发育过程中它在错误的时间和错误的组织中被激活,从而引起了与此综合征相关的异常。

  通过将TAD结构用于遗传变异的解释,科学家们可以对基因突变的影响做出较之以前更为精确的预测。例如,这涉及到导致遗传性疾病的重复以及癌细胞中的改变,其中重复经常发生。

  重复是进化的一种驱动力。一个基因的重复可使得它的副本发展出与原来基因不同的新属性,这仍然不受这个过程的影响。通过启用neo-TADs中的调控元件和基因重复的新组合,这些重复可能代表着新基因功能出现的一种进化机制。